Analisi del fallimento virologico nel trattamento dell'epatite cronica da HCV con i nuovi DAAs

The introduction of Direct Acting Antivirals (DAAs) has completely revolutionized the treatment for chronic hepatitis C virus (HCV) infection that still affects more than 70 million individuals worldwide, promising a significant reduction in terms of prevalence and mortality of the disease and its associated comorbidities. Despite the rapid development of increasingly effective therapeutic regimens, virological failure still occurs in about 5% of cases, representing a difficult challenge for the clinical management of the disease. Various factors have been identified to influence the response to treatment, but their real impact is still not fully understood. In this retrospective study conducted on the clinical records of two centres dedicated to the management of chronic HCV infection in the 2014-2020 period, we identified the patients who did not achieve Sustained Virological Response (SVR) following treatment with DAAs and subsequently analysed the factors associated with the absence of virological response. We identified 30 (1.33%) patients who failed to achieve SVR among a total of 2250 treated with a therapeutic regimen containing DAAs. The identified sample consisted of 87% patients aged between 40 and 60, mainly males and Italians. Genotypes (GT) 1, 3, 4 made up 83.33% of the total. Most patients had advanced liver fibrosis grade ≥ F3 (40%) and 2 patients were diagnosed with hepatocellular carcinoma (HCC). The most frequently encountered type of failure was the relapse (56.67%) while discontinuation of therapy due to adverse effects accounted for 26.67%. Out of a total of 30 patients in whom the first line of therapy failed, 26 were retreated and among these 21 (80.77%) achieved SVR while 3 (11.54%) relapsed. All relapses were characterized by the presence of factors associated with a lower rate of SVR, such as: advanced liver fibrosis, GT1a and GT3a and presence of NS5A-Y93H RAS (Resistance Associated Substitution). This analysis confirmed the efficacy of current therapies with second and third generation DAAs in a real-life setting and the observed failure rates were in accordance with those reported in the main available studies. As highlighted in this analysis, patients in whom the second line of therapy fails are often characterized by clinical and virological conditions that make subsequent management difficult, as the retreatment options available for this subgroup are limited to two regimen for which evidence of efficacy is still limited in the current literature. Further large-scale studies are needed to evaluate the real impact of the factors associated with virological failure and the development of therapeutic regimens with a higher threshold of sensitivity to RAS that allow for more effective retreatment, considering the important impact that viral eradication has in the control and improvement of the main extra-hepatic manifestations.

L’entrata sulla scena dei Direct Acting Antivirals (DAAs) ha rivoluzionato completamente la terapia dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) che interessa tutt’ora più di 70 milioni di individui in tutto il mondo, promettendo una notevole riduzione in termini di prevalenza e mortalità della patologia e delle comorbidità ad essa associate. Nonostante il rapido sviluppo di schemi terapeutici sempre più efficaci, i fallimenti virologici si verificano in circa 5 % dei casi, rappresentando una difficile sfida nella gestione clinica. Sono stati identificati vari fattori che possono influenzare la risposta al trattamento ma il loro reale impatto non è tutt’ora pienamente compreso. In questo studio retrospettivo condotto sulla casistica di due centri per la gestione dell’infezione cronica da HCV nel periodo 2014-2020, abbiamo individuato i pazienti che non hanno raggiunto Sustained Virological Response (SVR) in seguito al trattamento con DAAs e successivamente analizzato i fattori correlabili con la mancata risposta virologica. Sono stati individuati 30 (1.33%) pazienti andati incontro a fallimento su un totale di 2250 trattati con un regime terapeutico contenente DAAs. Il campione era composto per l‘87% da pazienti con età compresa tra 40 e 60 anni, prevalentemente maschi e italiani. I genotipi (GT) 1, 3, 4 componevano nel complesso l’83.33%. La maggioranza dei pazienti presentava un grado di fibrosi epatica avanzata ≥ F3 (40%) e la diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) è stata posta in 2 pazienti. Il tipo di fallimento più riscontrato è sato il relapse (56.67%) mentre la sospensione della terapia a causa di effetti avversi rappresentava il 26.67%. Sul totale dei 30 pazienti con al primo fallimento, 26 sono stati ritrattati e di questi 21 (80.77%) hanno raggiunto SVR e 3 (11.54%) sono andati incontro a relapse. Tutti i relapse erano caratterizzati dalla presenza di fattori associati a minore tasso di SVR, quali: grado di fibrosi epatica avanzata, GT1a e GT3a e presenza di NS5A-Y93H RAS (Resistance Associated Substitution). In questa analisi è stata confermata l’efficacia delle attuali terapie con DAAs di seconda e terza generazione in una casistica real-life osservando un tasso di fallimento in linea con quello riportato nei principali studi a disposizione. Come evidenziato in quest’analisi, i pazienti in cui la seconda linea di terapia fallisce, sono spesso caratterizzati dalla presenza di condizioni cliniche e virologiche che rendono difficile il management successivo, poiché le opzioni di ritrattamento disponibili per in questo sottogruppo sono limitate a due schemi per i quali, in letteratura, sono ancora limitate le evidenze di efficacia. Sono necessari ulteriori studi su larga scala per valutare il reale impatto dei fattori associati al fallimento virologico e la messa a punto di regimi terapeutici con maggiore soglia di sensibilità alle RAS che permettano un più efficace ri-trattamento, considerato anche l’importante impatto che l’eradicazione virale ha nel controllo e miglioramento delle principali manifestazioni extra-epatiche.