Analysis of the conformational landscape of PROTACs by using an extended semiempirical tight-binding method

This study investigates the conformational landscape of a PROTAC-1 (PROteolysis Targeting Chimera) in two solvents, water and chloroform, to assess its chameleonicity—a property that enables these molecules to adapt their conformational profile based on the solvent environment. Initial geometry optimizations of the PROTAC in aqueous and chloroform solutions were performed using a semiempirical xTB-based approach. Subsequently, conformational sampling was conducted via the iMTD-GC algorithm implemented in CREST to exhaustively explore accessible conformers in each solvent. The resulting conformational ensembles were analyzed using key physicochemical descriptors including the radius of gyration (Rgyr), three-dimensional polar surface area (3DPSA), and intramolecular hydrogen bonds (iMHBs). Previous studies have shown that these properties are reliable descriptors for capturing chamaleonicity. The analysis reveals significant differences in the conformational behavior of PROTAC-1 between the two solvents. So, this study expected to expand the conformational landscape of PROTAC's conformers using a more precise semi-empirical method.

Questo studio indaga lo spazio conformazionale di un PROTAC-1 (PROteolysis Targeting Chimera) in due solventi, acqua e cloroformio, per valutare la sua camaleonicità—una proprietà che consente a queste molecole di adattare il proprio profilo conformazionale in base all’ambiente solvente. Le ottimizzazioni geometriche iniziali del PROTAC in soluzione acquosa e in cloroformio sono state eseguite utilizzando un approccio semiempirico basato su xTB. Successivamente, è stato condotto un campionamento conformazionale tramite l'algoritmo iMTD-GC implementato in CREST per esplorare in modo esaustivo i conformeri accessibili in ciascun solvente. Gli insiemi conformazionali risultanti sono stati analizzati utilizzando descrittori chimico-fisici chiave, tra cui il raggio di girazione (Rgyr), la superficie polare tridimensionale (3DPSA) e i legami idrogeno intramolecolari (iMHBs). Studi precedenti hanno dimostrato che queste proprietà sono descrittori affidabili per catturare la camaleonicità. L'analisi rivela differenze significative nel comportamento conformazionale del PROTAC-1 nei due solventi. Pertanto, questo studio mira ad ampliare lo spazio conformazionale dei conformeri del PROTAC utilizzando un metodo semiempirico più preciso.