NAMPT e NAPRT sierici e fecali come predittori della risposta ai farmaci biologici nelle IBD

Rationale: Chronic inflammatory bowel diseases (IBD) are pathologies relatively common in Europe and North America, with an increasing incidence in Asia. The most common phenotypes are Crohn's Disease (CD) and Ulcerative Colitis (RCU). Lately, the search for easily measurable biomarkers for the evaluation of these pathologies has become increasingly popular. Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) and nicotinated phosphoribosyltransferase (NAPRT) are intracellular enzymes involved in the biosynthesis of NAD and in the regulation of cellular metabolism. In addition, they also act as extracellular mediators in inflammatory processes. The serum form of NAMPT (eNAMPT) rises in patients with metabolic and inflammatory disorders, such as diabetes mellitus and IBD, while that of NAPRT (eNAPRT) increases in patients with sepsis and septic shock. Aims of the study: To evaluate the association of these biomarkers with IBD and their ability to predict the response to biological drugs at three (T3) and twelve months (T12). Another goal is the evaluation of fecal NAMPT and NAPRT in the diagnosis of patients with IBD. Patients and methods: We selected a cohort of 85 patients with IBD, 71 with CD and 14 with RCU, treated with a biological drug and we measured eNAMPT and eNAPRT at time zero (T0), comparing them to the values of a control group of 18 healthy non-IBD patients. Of the 85 patients, 43 were on adalimumab, 28 with vedolizumab, and 14 with ustekinumab. During the checks, we evaluated the presence of clinical response to biologic therapy via changes in the HBI score for CD and in the Partial Mayo Score for RCU. We also evaluated the main laboratory parameters (ESR, CRP and calprotectin) and the intake of a steroid drug contemporary to the biologic. Results: eNAMPT and eNAPRT were higher in patients with IBD than in non-IBD patients: the median of eNAMPT for MC and RCU was 1,82 and 1,61 ng/ml respectively, while that of eNAPRT for MC and RCU was 34,46 and 50,13 ng/ml respectively. Patients with eNAMPT values less than 4 ng/ml at T0 responded to adalimumab therapy at T3, presenting a decrease in its values. Same result, using the same cut-off, was obtained by evaluating patients treated with ustekinumab at T3. Conversely, was not effective in predicting the response to adalimumab therapy at T12 and to vedolizumab therapy at T3 and T12. Patients with eNAPRT less than 32,9 ng/ml at T0 responded to adalimumab at T3, while those with less than 31,6 ng/ml at T0 responded to adalimumab at T12. eNAPRT was not effective in predicting the response to vedolizumab at T3 and T12 and ustekinumab at T3. Regarding the second goal, we measured the levels of fecal NAMPT and NAPRT in a group of 69 patients with IBD, finding median values of NAMPT and NAPRT respectively of 21,4 and 26 ng/ml, higher than in a control group of 18 non-IBD patients. Conclusions: eNAMPT and eNAPRT can be considered markers of inflammatory status in IBD, not effective in differentiating between the two disease phenotypes. They present a moderate correlation with PCR, but no correlation with calprotectin. ENAMPT values at T0 were predictive of response to adalimumab and ustekinumab therapy at T3, while eNAPRT values at T0 were predictive of response to adalimumab treatment at T3 and T12. Furthermore, fecal levels of NAMPT and NAPRT were found higher in patients with IBD than in non-IBD control group.

Razionale: Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono patologie relativamente comuni in Europa e in Nord America, con un’incidenza in aumento in Asia. I fenotipi più comuni sono la Malattia di Crohn (MC) e la Rettocolite Ulcerosa (RCU). Ultimamente, la ricerca di biomarcatori facilmente dosabili per la valutazione di queste patologie ha preso sempre più piede. La nicotinamide fosforibosiltransferasi (NAMPT) e la fosforibosiltransferasi nicotinata (NAPRT) sono enzimi intracellulari coinvolti nella biosintesi del NAD e nella regolazione del metabolismo cellulare. Inoltre, agiscono anche da mediatori extracellulari nei processi infiammatori. La forma sierica di NAMPT (eNAMPT) si eleva in pazienti con disturbi metabolici e infiammatori, come il diabete mellito e le IBD, mentre quella di NAPRT (eNAPRT) aumenta in pazienti con sepsi e shock settico. Scopi dello studio: Valutare l’associazione di questi biomarcatori con le IBD e la loro capacità di predire la risposta ai farmaci biologici a tre (T3) e dodici mesi (T12). Altro obiettivo consiste nella valutazione di NAMPT e NAPRT fecali nella diagnosi di pazienti con IBD. Pazienti e metodi: Abbiamo selezionato una coorte di 85 pazienti con IBD, 71 con MC e 14 con RCU, trattati con un farmaco biologico e abbiamo dosato eNAMPT ed eNAPRT al tempo zero (T0), raffrontandoli ai valori di un gruppo di controllo di 18 pazienti sani non-IBD. Degli 85 pazienti, 43 erano in terapia con adalimumab, 28 con vedolizumab e 14 con ustekinumab. Durante i controlli, abbiamo valutato la presenza di risposta clinica alla terapia con il biologico tramite variazioni dello score HBI per la MC e del Partial Mayo Score per la RCU. Abbiamo valutato anche i principali parametri laboratoristici (VES, PCR e calprotectina) e l’assunzione di un farmaco steroideo contemporanea al biologico. Risultati: eNAMPT ed eNAPRT sono risultati più elevati nei pazienti con IBD rispetto a quelli non-IBD: la mediana di eNAMPT per MC e RCU è risultata rispettivamente 1,82 e 1,61 ng/ml, mentre quella di eNAPRT per MC e RCU è risultata rispettivamente 34,46 e 50,13 ng/ml. I pazienti con valori di eNAMPT minori di 4 ng/ml al T0 rispondevano alla terapia con adalimumab al T3, presentando una diminuzione dei suoi valori. Stesso risultato, utilizzando il medesimo cut-off, è stato ottenuto valutando i pazienti trattati con ustekinumab al T3. Al contrario, non è risultato efficace nel predire la risposta alla terapia con adalimumab al T12 e con vedolizumab al T3 e al T12. I pazienti con eNAPRT inferiore a 32,9 ng/ml al T0 rispondevano a adalimumab al T3, mentre coloro con un valore minore di 31,6 ng/ml al T0 rispondevano a adalimumab al T12. eNAPRT non è risultato efficace nel predire la risposta a vedolizumab al T3 e al T12 e a ustekinumab al T3. Riguardo il secondo obiettivo, abbiamo dosato i livelli di NAMPT e NAPRT fecali in un gruppo di 69 pazienti con IBD, riscontrando valori mediani di NAMPT e NAPRT rispettivamente di 21,4 e 26 ng/ml, superiori rispetto ad un gruppo di controllo di 18 pazienti non-IBD. Conclusioni: eNAMPT ed eNAPRT possono essere considerati dei marker di stato infiammatorio nelle IBD, non efficaci nel differenziare tra i due fenotipi di malattia. Presentano una moderata correlazione con la PCR, ma nessuna correlazione con la calprotectina. I valori di eNAMPT al T0 sono risultati predittivi della risposta alla terapia con adalimumab e con ustekinumab al T3, mentre i valori di eNAPRT al T0 sono risultati predittivi della risposta al trattamento con adalimumab al T3 e al T12. Inoltre, i livelli fecali di NAMPT e NAPRT sono risultati più elevati nei pazienti con IBD rispetto ad un gruppo di controllo non-IBD.