IL TRATTAMENTO DEL MELANOMA POSITIVO ALLA MUTAZIONE BRAF V600 NELL'ERA DELLA TARGETED THERAPY

La fosforilazione delle proteine è fondamentale per ogni aspetto della vita della cellula: dalle sue caratteristiche alla sua organizzazione. L'interazione delle chinasi e delle fosfatasi crea una fitta rete di segnalazione che controlla molti processi cellulari attraverso la fosforilazione reversibile. Non è un caso che il malfunzionamento delle chinasi sia un meccanismo comune in diverse patologie, tra cui cancro, infezioni, neurodegenerazione e infiammazione. Le proteinchinasi sono enzimi che fosforilano specifici amminoacidi nei substrati proteici, sono componenti delle vie di trasduzione del segnale che regolano passaggi critici come la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare. Il nostro genoma contiene 518 proteinchinasi espresse da circa l'1,7% dei geni umani. Con la maggiore comprensione dei meccanismi di funzionamento e della struttura di questi enzimi, si è cominciato ad indirizzare la terapia antitumorale verso una terapia mirata e, a metà degli anni '70, è iniziato lo sviluppo di inibitori chinasici, volti al trattamento dei tumori. Tra questi abbiamo il dabrafenib, il trametinib, il vemurafenib, il cobimetinib, l'encorafenib e il binimetinib, molecole che interagiscono con la cascata di trasduzione del segnale Ras-Raf-MEK-ERK che è probabilmente la via di segnale più importante nei tumori umani: Ras promuove la formazione di omodimeri attivi o eterodimeri di A-Raf, B-Raf e C-Raf, questi enzimi sono proteine serina/treonina chinasi che catalizzano la fosforilazione e l'attivazione di MEK1 e MEK2 che, a loro volta, catalizzano la fosforilazione e l'attivazione di ERK1 e ERK2. Questi ultimi catalizzano la fosforilazione regolatoria di decine di proteine citosoliche e nucleari. Ad evidenziare l'importanza di questa via di segnale è il fatto che mutazioni di Ras siano presenti in circa il 30% dei tumori umani. Nello specifico questi farmaci sono usati nel trattamento di pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, una mutazione a carico del gene che codifica per la proteina B-Raf che si verifica in circa l'8% di tutti i tumori. In questa Tesi di Laurea vengono descritte le molecole in uso o in sperimentazione per il trattamento del melanoma con mutazione BRAF V600 e la via RAS/RAF/MEK/ERK.