Sintesi di modulatori della glicoproteina-P (P-gp) analoghi dell'MC70: derivati a struttura arilsolfonammidica e N-arilsolfonilsolfonammidica

The P-glycoprotein (permeability glycoprotein or P-gp) is a transmembrane transport protein, which acts as an ATP-dependent electric energy pump. Encoded by the ABCB1 gene, also known as the multiple resistance gene (MDR1), it is a component of the ATP-dependent transmembrane protein superfamily, called ATP-binding cassette (ABC), and has a remarkably specificity for numerous compounds. P-gp is expressed physiologically above all on the surfaces of organs responsible for absorption, distribution and elimination of drugs, such as liver, kidney, placenta and intestine, but it is also present in blood-brain barrier (BBB), blood-liquor and hemato-testicular barriers, where it modulates the absorption and excretion of xenobiotics. This protein appears to be over-expressed in several tumor cell lines, confering them resistance to a wide variety of chemotherapeutic drugs (Multi Drug Resistance, MDR). Furthermore, recent evidence suggests that P-gp is also involved in the etiology and progression of certain neurological disorders, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and epilepsy. In particular, loss of BBB function and changes in the expression of ABC transporters are considered prognostic factors in disease progression. Therefore, their diagnosis could be performed using non-invasive imaging techniques such as PET (Positron Emission Tomography) to observe variations of transporters' density and functionality. Given the important role played by P-gp, its inhibition represents an interesting target for the treatment of tumors. Moreover, the development of high-affinity substrates, especially with the possibility of isotopic marking in the final steps of synthesis, may be of interest for the application of new diagnostic techniques. In this work we started from a potent not selective P-gp inhibitor, MC70, to synthesize new compounds with tetrahydroisoquinoline structure, through formal substitution of the phenolic group with variously arylsulfonamidic sub-structures. The series also include fluorinated derivatives, for possible use in PET. These compounds will be subjected to a pharmacological characterization to evaluate their potency and action selectivity towards P-gp.

La glicoproteina-P (glicoproteina di permeabilità o P-gp) è una proteina di trasporto transmembrana, che agisce come una pompa di efflusso ATP-dipendente. Codificata dal gene ABCB1, anche conosciuto come gene della resistenza multipla (MDR1), è una componente della superfamiglia di proteine transmembrana ATP-dipendenti, detta ATP-binding cassette (ABC), ed è dotata di una specificità notevolmente ampia per numerosi composti. Fisiologicamente la P-gp è espressa soprattutto sulle superfici di organi deputati ad assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei farmaci, quali fegato, reni, placenta e intestino, ma è anche presente nelle barriere emato-encefalica (BEE), emato-liquorale ed emato-testicolare, dove modula l'assorbimento e l'escrezione di xenobiotici. Questa proteina risulta essere iper-espressa in diverse linee cellulari tumorali, conferendo loro resistenza ad una grande varietà di farmaci chemioterapici (Multi Drug Resistance, MDR). Inoltre recenti evidenze suggeriscono che la P-gp sia coinvolta anche nella eziologia e nella progressione di alcuni disturbi neurologici, quali il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e l'epilessia. In particolare, la perdita di funzione della BEE e cambiamenti nell'espressione di trasportatori ABC sono considerati fattori prognostici nella progressione di queste malattie. La loro diagnosi, quindi, potrebbe essere effettuata impiegando tecniche di imaging come la PET (tomografia ad emissione di positroni) osservando variazioni della densità e della funzionalità dei trasportatori. Dato l'importante ruolo svolto dalla P-gp, la sua inibizione rappresenta un obiettivo interessante per il trattamento di patologie tumorali. Inoltre, lo sviluppo di substrati ad elevata affinità, soprattutto con la possibilità di una marcatura isotopica nelle fasi finali della sintesi, può essere di notevole interesse per l'applicazione di nuove tecniche diagnostiche. In questo lavoro si è quindi partiti da un potente inibitore della P-gp, ma non selettivo, l'MC70, per sintetizzare nuovi composti a struttura tetraidroisochinolinica, mediante sostituzione formale del raggruppamento fenolico con sottostrutture arilsolfonamidiche variamente sostituite. Nella serie sono presenti anche due derivati fluorurati, per un eventuale utilizzo nella PET. Questi composti saranno poi sottoposti a caratterizzazione farmacologica per valutarne potenza e selettività d'azione verso la P-gp.