Effetto EPR e nanomedicina

L'effetto EPR (dall'inglese ¿enhanced permeability and retention¿, ovvero l'aumento della permeabilità vascolare e della ritenzione tissutale) riguarda l'estravasazione di macromolecole e nanoparticelle dal letto capillare verso lo spazio interstiziale del tessuto tumorale o del sito infiammatorio (1). In particolare, i tumori solidi presentano un'architettura vasale caratteristica e un'elevata produzione di mediatori vascolari che determinano l'estravasazione di macromolecole e nanovettori dai vasi sanguigni allo spazio interstiziale del tessuto circostante con conseguente accumulo dei principi attivi a livello del tumore da qualche giorno sino a settimane (1). Questo fenomeno è dunque un elemento importante per il direzionamento dei farmaci verso il tessuto tumorale. Inoltre, l'effetto EPR si manifesta nei tumori metastatici e, dato che attualmente pochi farmaci sono efficaci contro le metastasi, offre un considerevole vantaggio per la terapia antitumorale, in particolar modo attraverso l'uso di nanomedicinali (2). Tuttavia, in vivo i tumori manifestano una grande diversità e alcuni presentano uno scarso effetto EPR (2). Le differenze dipendono dallo stato clinico del paziente e dalle sue condizioni fisiologiche e patologiche, ma soprattutto dai suoi valori pressori: infatti, quando il paziente presenta una pressione sistolica bassa, intorno ai 90 mm di Hg anziché sui 120-130, la forza idrodinamica che spinge il sangue dal lume vasale al tessuto tumorale si riduce significativamente, con una conseguente e considerevole riduzione dell'effetto EPR. Inoltre, un embolo vascolare in corrispondenza della massa tumorale può ostruire il flusso sanguigno e di conseguenza annullare l'effetto EPR (3). Per incrementare l'effetto EPR, rendendo quindi efficace la terapia con nanomedicinali e realizzando un direzionamento selettivo verso il tessuto tumorale, si possono somministrare nitroglicerina, ACE-inibitori oppure stimolare un'ipertensione indotta dall'angiotensina II. Si sono infatti riscontrati migliori effetti terapeutici e una riduzione della tossicità sistemica associata al farmaco (1). 1) H. Maeda, H. Nakamura, J. Fang. (2013) ¿The EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors: improvement of tumor uptake, lowering of systemic toxicity, and distinct tumor imaging in vivo¿. Advanced Drug Delivery Reviews 65:71-79. 2) H. Maeda, K. Tsukigawa, J. Fang. (2016) ¿A retrospective 30 years after discovery of the enhanced permeability and retention effect of solid tumors: next-generation chemotherapeutics and photodynamic therapy: problems, solutions and prospects¿. Microcirculation 23:173-182. 3) H. Maeda. (2015) ¿Toward a full understanding of the EPR effect in primary and metastatic tumors as well as issues related to its heterogeneity¿. Advanced Drug Delivery Reviews 91:3-6.