Aspetti chimico-farmaceutici dei farmaci antidepressivi, strategie di progettazione con analisi eziologica ed epidemiologica della depressione maggiore

Major depressive disorder is an increasingly widespread disease, to the point where OMS predicts that by 2020 it will be in second place after cardiovascular diseases in terms of incidence in the population. The main symptoms of this pathology are anhedonia and deflected mood, that affects more areas of control in the brain such as: the emotional-affective area, the cognitive area, the neurovegetative area and the psychomotor activity. The etiology is not yet completely clear; in the past it was thought that the main cause of this disorder was a deficiency of monoaminergic neurotransmitters in some brain areas, but today the most accredited theory is neurobiological or related to the presence of a reduced number of neurons in some brain regions, a minor connection between neurons and a reduced neuronal function. The pharmacological therapies currently used to combat this pathology require the use of various drugs very different from each other in terms of chemical structure, mechanism of action, pharmacokinetics and pharmacodynamics. The first antidepressant drugs to be marketed in the 1950s were monoamine oxidase inhibitors, followed a few years later by tricyclic antidepressants (TCAs). Today, however, the most used drugs are the serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). By analyzing these molecules mainly from a chemical-pharmaceutical point of view, it is possible to see how the research of new antidepressant drugs has had very different objectives over time: with the first tricyclic antidepressants there were selective molecules able to bind to multiple receptor targets, on the other hand, we subsequently focused more and more on selective compounds towards a single target, as in the case of SSRIs. Currently, however, recent studies on the pathogenesis of major depressive disorder indicate that drugs with a multimodal action, more similar to those of TCAs rather than that of SSRIs, are more effective in combating the symptoms of the disease. The multitarget action molecules that are being studied at this moment belong mainly to two major classes: drugs that act exclusively on the basis of monoaminergic mechanisms (triple inhibitors of monoamine reuptake; molecules that act by blocking the reuptake of serotonin and antagonizing the serotonergic receptors) and drugs that exploit monoaminergic mechanisms and at the same time have non-monoaminergic targets (glutamatergic receptors, neuropeptidergic receptors, melatonin receptors). With this in mind, therefore, it is essential to adopt the right design strategy to try to obtain valid structural models, quickly and with greater cost-effectiveness of the exploited processes. In the past, at the chemical-pharmaceutical design level, the most used methods were experimental methods (combinatorial chemistry and high-throughput screening) and knowledge-based methods (structure-activity relationship and molecular hybridization); today, on the other hand, the methods that are most exploited are the computational ones (ligand-based and structure-based virtual screening). It can therefore be concluded that the analysis of the chemical-pharmaceutical aspects of the new molecules associated with the most suitable design strategy turns out to be the most suitable tool for obtaining innovative drugs, with high therapeutic efficacy and with improved compliance by the patients.

La depressione maggiore è una patologia sempre più diffusa a livello globale, a tal punto che l'OMS prevede che entro il 2020 sarà al secondo posto dopo le malattie cardiovascolari in termini di incidenza nella popolazione. Questa malattia presenta come sintomi principali l'anedonia e l'umore deflesso, che investe più aree di controllo a livello cerebrale quali: l'area emotivo-affettiva, l'area cognitiva e l'area neurovegetativa. L'eziologia non è ancora completamente chiara; in passato si pensava che la causa principale di questo disturbo fosse un deficit di neurotrasmettitori monoaminergici in alcune aree cerebrali, oggi invece la teoria più accreditata risulta essere di carattere neurobiologico, ovvero relativa alla presenza di un ridotto numero di neuroni in alcune regioni cerebrali, una minor connessione tra i neuroni e una ridotta funzionalità neuronale. Le terapie farmacologiche attualmente utilizzate per contrastare tale patologia prevedono l'utilizzo di vari farmaci molto diversi tra di loro in termini di struttura chimica, meccanismo d'azione, farmacocinetica e farmacodinamica. I primi farmaci antidepressivi ad essere entrati in commercio negli anni '50 sono stati gli inibitori delle monoaminossidasi, seguiti poi alcuni anni dopo dagli antidepressivi triciclici (TCA). Oggi però i farmaci più utilizzati sono gli inibitori del reuptake della serotonina (SSRI). Analizzando queste molecole da un punto di vista chimico-farmaceutico è possibile notare come la ricerca di farmaci antidepressivi abbia avuto obiettivi molto diversi nel corso del tempo: con i primi antidepressivi triciclici si disponeva di molecole selettive e in grado di legarsi a più target recettoriali, invece successivamente ci si è focalizzati sempre di più su composti selettivi verso un unico target come nel caso degli SSRI. Attualmente, però, studi recenti sulla patogenesi della depressione indicano che farmaci con un'azione multimodale, più simile a quella dei TCA piuttosto che a quella degli SSRI, risultano essere più efficaci per combattere i sintomi della patologia. Le molecole ad azione multitarget in corso di studio appartengono principalmente a due grandi classi: farmaci che agiscono esclusivamente sulla base di meccanismi monoaminergici (inibitori triplici del reuptake delle monoamine; molecole che agiscono bloccando il reuptake della serotonina e antagonizzando i recettori serotoninergici) e farmaci che sfruttano meccanismi monoaminergici e aventi allo stesso tempo target non-monoaminergici (recettori neuropeptidergici, recettori della melatonina). In quest'ottica risulta quindi essenziale adottare anche la giusta strategia di progettazione per cercare di ottenere modelli strutturali validi, in tempi rapidi e con una maggiore economicità dei processi sfruttati. In passato, a livello di progettazione chimico-farmaceutica, i metodi più utilizzati erano i metodi sperimentali (chimica combinatoriale e high-throughput screening) e i metodi knowledge-based (relazione struttura-attività e ibridazione molecolare); oggi, invece, i metodi che vengono maggiormente sfruttati sono quelli computazionali (virtual screening ligand-based e structure-based). Si può, quindi, concludere che l'analisi degli aspetti chimico-farmaceutici delle nuove molecole, associata alla più idonea strategia di progettazione, risulta essere lo strumento più idoneo per ottenere farmaci innovativi, dotati di elevata efficacia terapeutica e con migliorata compliance da parte dei pazienti.