Progettazione e sintesi di antinfiammatori inibitori delle COX-2 e antagonisti del recettore del trombossano

Cyclooxygenase inhibitors (COX) are a drug class therapeutically employed to anti-inflammatory and antipyretic agents. Cyclooxygenase are divided into two classes: the COX-1, which are constitutively expressed in all tissues, involved in the regulation of homeostatic functions throughout the body and in a gastroprotective action, and the COX-2, mainly expressed in the presence of pathogenic stimuli that mediate inflammatory response. Selective COX-2 inhibitors (COXIB) have been developed for anti-inflammatory therapy in chronic diseases. Their COX-2 selectivity allows to limit the gastroerosive action caused by traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs (tNSAIDs). Unfortunately, the clinical use of selective COX-2 inhibitors evidenced the inhibition of constitutive COX-2 in the endothelial tissue. This resulted increased cardiovascular risk of stroke and thrombotic lesions. For this reason they have been withdrawn from the market. Cardiovascular effects seem to be due to the imbalance between the levels of PGI2 produced by COX-2 endothelium and TXA2 a pro-aggregatory eicosanoid produced in platelets. The development of COXIBs, which are able to inhibit simultaneously the thromboxane receptor (TPα) represents a new strategy for the development of safer anti-inflammatory drugs for chronic diseases. The research group where I performed my experimental thesis had previously synthesized a series of compounds lumiracoxib analogues able to antagonize TP receptor at micromolar concentrations. In my thesis a new series of compounds (8-19) with a double action, COX-2 inhibitors and TXA2 antagonist were designed and synthesized. The obtained compounds were tested in vitro in order to establish their ability to inhibit COX-1, COX-2 and platelet aggregation mediated by TPα receptor activation. The current work allowed to identify compound number 15 that behave as COX-2 inhibitor and TXA2 antagonist at submicromolar concentration, representing a good lead compound for the development of a new class of anti-inflammatory drugs.

Farmaci inibitori delle ciclossigenasi (COX) sono utilizzati in terapia per le loro proprietà antinfiammatorie e antipiretiche. Le ciclossigenasi si dividono in 2 classi: le COX-1, costitutivamente espresse in tutti i tessuti, coinvolte nel mantenimento dell'omeostasi e dell'azione gastroprotettiva e le COX-2, la cui espressione è indotta da vari stimoli patologici, che mediano la risposta antinfiammatoria. Gli inibitori selettivi delle COX-2 (COXIB) sono stati sviluppati per la terapia antinfiammatoria cronica. La loro selettività per le COX-2 limita infatti l'azione gastrolesiva tipica dei COX inibitori non selettivi tradizionali (tNSAIDs). Sfortunatamente l'uso clinico dei COXIB ha evidenziato l'inibizione della COX-2 costitutiva, presente nel tessuto endoteliale. Ciò ha determinato un aumentato rischio di incorrere in patologie cardiovascolari quali l'infarto del miocardio e la trombosi. Per questo motivo, la maggior parte di questi farmaci sono stati ritirati dal commercio. La causa di queste patologie cardiovascolari deriva da uno sbilanciamento tra la produzione di PGI2 prodotta dalle COX-2 endoteliali e TXA2 prodotto dalle COX-1 piastriniche. Lo sviluppo di COXIB in grado di inibire contemporaneamente il recettore del trombossano (TPα) rappresenta una nuova strategia per la progettazione di antinfiammatori più sicuri per l'utilizzo in terapia cronica. Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la tesi ha precedentemente realizzato una serie di analoghi del lumiracoxib in grado di antagonizzare il recettore del trombossano a concentrazioni micromolari. In questo lavoro di tesi è stata progettata e realizzata una nuova serie di composti 8-19 a duplice azione COX-2 inibitoria ed antagonista TXA2. I derivati ottenuti sono stati testati in vitro per determinare la loro abilità di inibire gli enzimi COX-1, COX-2 e l'aggregazione piastrinica mediata dall'attivazione del recettore TPα. Il presente lavoro ha permesso di identificare il composto 15 in grado di comportarsi come COX-2 inibitore e TXA2- antagonista a concentrazioni submicromolari costituendo un buon lead compound per lo sviluppo di una nuova classe di antinfiammatori.