Meccanismi di resistenza agli inibitori delle aromatasi

Aromatase (AIs) inhibitors are one of the principal therapeutic approaches for estrogen receptor-positive (ER +) breast cancer in postmenopausal women. AIs inhibit aromatase, as aromatase is normally involved in the catalytic conversion of adrenal androgens, testosterone and androstenedione, through the aromatization of the androgen A-ring in estrogens, obtaining estradiol and estrone. Blocking estrogen biosynthesis, AIs prevent progression in postmenopausal breast cancer patients. Prolonged use of AI may lead to the onset of resistance mechanisms that may be primary/de novo or secondary/acquired resistance, thus leading to tumor recurrence. The first AIs were used for breast cancer but also as antiepileptic, an example is represented by aminoglutetimide that was no more utilized because it inhibited not only the aromatase enzyme but also CYP11. Second-generation AIs such as formestane and fadrozole, were used but they shown poor half-life and administration problems. Third-generation AIs such as exemestane, anastrozole, letrozole are used first-line treatment in patients with breast cancer. Several clinical trials have evaluated in recent years how to overcome secondary resistance in patients treated with AIs, with the aim to find new therapeutic approaches able to extend the survival even in patients no longer sensitive to these drugs.

Gli inibitori dell'aromatasi (IA) sono uno dei principali approcci terapeutici per i recettori estrogeni positivi (ER+) nel tumore alla mammella nelle donne in post menopausa. Gli IA agiscono sull'enzima aromatasi inibendolo, dove l'aromatasi è normalmente coinvolto nella conversione catalitica degli androgeni surrenalici, testosterone e androstenedione, attraverso l'aromatizzazione dell'A-ring degli androgeni in estrogeni, ottenendo estradiolo ed estrone. Bloccando la biosintesi degli estrogeni, gli IA prevengono la progressione nelle pazienti con tumore alla mammella in post menopausa. Un utilizzo prolungato degli IA può portare a meccanismi di resistenza che possono essere primaria/ de novo oppure resistenza secondaria/acquisita, quindi portando ad una recidiva del tumore. I primi IA sono stati utilizzati per il tumore alla mammella ma anche come antiepilettici; un esempio è rappresentato dall'aminoglutetimide il cui impiego in clinica è stato abbandonato perché inibiva non solo l'enzima aromatasi ma anche il citocromo CYP11. Sono stati poi utilizzati gli IA di seconda generazione come il formestano e il fadrozolo, ma il loro impiego terapeutico è stato abbandonato per scarsa emivita e problemi di somministrazione. Gli IA di terza generazione sono invece dei farmaci che vengono attualmente utilizzati e sono l'exemestane, anastrozolo e il letrozolo e sono utilizzati nel trattamento di prima linea di pazienti con tumore alla mammella. Vari studi clinici hanno valutato negli ultimi anni come superare la resistenza secondaria insorta nelle pazienti trattate con IA, con l'obiettivo trovare nuovi approcci terapeutici in grado di permettere un allungamento della sopravvivenza anche nelle pazienti non più sensibili a questi farmaci.