Analisi dell'espressione di marcatori della neuroplasticità in un modello murino della Sindrome dell'X Fragile

Fragile X Syndrome (FXS) is the second monogenetic cause of mental retardation and the first of autism in humans. The cause of the disease lies in the hypermethylation of the promoter of the Fmr1 gene, resulting in the loss of the FMRP protein, an important regulator of the translation of several mRNAs at the synaptic level. The consequent increase in the activity of metalloproteinase enzymes (MMP-9), regulated by FMRP, results in an increased destruction of perineuronal networks (PNNs), which are a condensed form of the extracellular matrix (ECM) that covers, in particular, the GABAergic interneurons expressing parvalbumin (PV+). PNNs are involved in numerous physiological functions such as synaptic plasticity, regulation of GABAergic cells, modulation of important signaling pathways and closure of critical periods during development, playing a crucial role in the correct establishment of functional connections in the brain and their preservation in adults. One of the most useful models to study this pathology is the Fmr1KO mouse, which presents many of the symptoms of the syndrome in humans. Until now, very little is still known about such heterogeneous structures as PNNs; in particular how they perform their functions of regulating plasticity and synaptic activity at a physiological level and how they are involved in various neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders such as FXS. This study aims to deepen the knowledge regarding the expression and distribution of PNNs in the brains of Fmr1KO mice compared to controls. Overall, the data suggest that PNN expression and PV+ neuron density are significantly reduced in several brain areas of the FXS model, identifying them as a possible therapeutic target for this disease.

La Sindrome dell’X Fragile (FXS) è la seconda causa monogenetica di ritardo mentale e la prima di autismo nell’uomo. La causa della patologia risiede nell’ipermetilazione del promotore del gene Fmr1, con conseguente perdita della proteina FMRP, importante regolatore della traduzione di diversi mRNA a livello sinaptico. Il conseguente aumento dell’attività di enzimi metalloproteinasi (MMP-9), regolati da FMRP, risulta in un’aumentata distruzione delle reti perineuronali (PNN), che sono una forma condensata della matrice extracellulare (ECM) che riveste, in particolare, gli interneuroni GABAergici esprimenti parvalbumina (PV+). Le PNN sono implicate in numerose funzioni fisiologiche come la plasticità sinaptica, la regolazione delle cellule GABAergiche, la modulazione di importanti vie segnalatorie e la chiusura dei periodi critici durante lo sviluppo, svolgendo un ruolo cruciale per il corretto instaurarsi di connessioni funzionali nel cervello e la loro preservazione nell’adulto. Uno dei modelli più utili per studiare questa patologia è il topo Fmr1KO, che presenta molti dei sintomi della sindrome nell’uomo. Ad oggi si sa ancora molto poco su strutture così eterogenee come le PNN; in particolare di come svolgano le loro funzioni di regolazione della plasticità e dell’attività sinaptica a livello fisiologico e come siano coinvolte in diversi disturbi neuropsichiatrici e del neurosviluppo come la FXS. Questo studio ha l’obiettivo di approfondire la conoscenza riguardo l’espressione e la distribuzione delle PNN nei cervelli di topi Fmr1KO rispetto ai controlli. Nel complesso, i dati suggeriscono che l'espressione delle PNN e la densità dei neuroni PV+ è significativamente ridotta in diverse aree cerebrali del modello FXS, identificandole come un possibile target terapeutico di questa patologia.