Immunoterapia per il trattamento del melanoma avanzato

Melanoma is a malignant tumour that origins from melanocytes and usually affects the skin, but it can also appear in other organs. It is the less common form among cutaneous cancers, but it is associated to a higher mortality rate. The worldwide incidence of melanoma has rapidly risen in the last fifty years and it is influenced by phenotypic factors, like fair skin phototype, genetic factors, like the presence of dysplastic nevi, and environmental factors, like an intense and intermittent UV exposure (1). Surgical excision is the first line treatment for primary and localized cutaneous melanoma, but for patients with advanced melanoma (unresectable and metastatic), with poor prognosis and low survival, the pharmacological therapy is necessary (2). For over three decades, dacarbazine was the most commonly used cytotoxic agent, but in the last years numerous advances have led to the development of new drugs, among which the immune checkpoint inhibitors. These drugs have revolutionized the treatment of patient with advanced melanoma and have been determined an increased survival and durable responses as compared to chemotherapy. Among authorized drugs by FDA and EMA for advanced melanoma, there are monoclonal antibodies directed against two receptors on T-cells, ipilimumab, whose target is the CTLA-4 receptor, and nivolumab and pembrolizumab, whose target is PD-1. However these drugs, especially in combination, can cause severe adverse immune-related events that require a careful monitoring and an early intervention (3). Therefore, despite the several achievements obtained, only a limited number of patients may benefit from the immune checkpoint inhibitors treatment. Currently, new approaches and combination therapies are under development with the aim to improve clinical responses in those patients that don't profit from the administration of the immunotherapeutic drugs until now approved (4). 1) Boris C. Bastian; The Molecular Pathology of Melanoma: An Integrated Taxonomy of Melanocytic Neoplasia. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 2014; 9; 239¿71. 2) Giulia Leonardi, Luca Falzone, Rossella Salemi, Antonino Zanghì, Demetrios Spandidos, James Mccubrey, Saverio Candido, e Massimo Libra; Cutaneous melanoma: From pathogenesis to therapy (Review). International Journal of Oncology. 2018; 1071¿80. 3) Lindsey K. Collins, M. Shane Chapman, Joi B. Carter, e Faramarz H. Samie; Cutaneous Adverse Effects of the Immune Checkpoint Inhibitors. Current Problems in Cancer. 2017; 41; 125¿28. 4) Ryan J. Davey, Andre van der Westhuizen e Nikola A. Bowden; Metastatic Melanoma Treatment: Combining Old and New Therapies. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2016; 98; 242¿53.

Il melanoma è un tumore maligno che origina dai melanociti e colpisce solitamente la pelle, ma può manifestarsi anche in altri organi. E' la forma meno comune tra i tumori cutanei, ma è quella associata al maggior rischio di mortalità. L'incidenza mondiale è aumentata in maniera esponenziale negli ultimi cinquant'anni ed è influenzata da fattori fenotipici, come il fototipo chiaro, genetici, come la presenza di nevi displastici, e ambientali, come un'intensa ed intermittente esposizione ai raggi UV (1). L'asportazione chirurgica è il trattamento di prima scelta per il melanoma cutaneo primitivo e localizzato, ma per i pazienti con melanoma avanzato (inoperabile o metastatico), associato a una prognosi sfavorevole e a una bassa sopravvivenza, si deve ricorrere alla terapia farmacologica (2). Per oltre tre decenni, la dacarbazina è stata il chemioterapico di riferimento, ma negli ultimi anni sono stati fatti numerosi progressi che hanno portato allo sviluppo di nuovi farmaci, tra i quali gli inibitori del checkpoint immunitario. Questi hanno rivoluzionato il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato e hanno determinato un aumento della sopravvivenza e risposte più durature rispetto ai chemioterapici. Tra i farmaci autorizzati da FDA e EMA per il melanoma avanzato vi sono anticorpi monoclonali diretti contro due recettori presenti sulle cellule T, l'ipilimumab, il cui target è il recettore CTLA-4, e il nivolumab e il pembrolizumab, il cui target è PD-1. Tuttavia questi farmaci, specialmente se somministrati in combinazione, possono causare gravi reazioni avverse immuno-correlate che richiedono un attento monitoraggio e un intervento tempestivo (3). Perciò, nonostante i numerosi successi ottenuti, solo un limitato numero di pazienti può beneficiare del trattamento con gli inibitori del checkpoint immunitario. Attualmente, nuovi approcci e nuove combinazioni sono in studio con lo scopo di migliorare le risposte in quei pazienti che non traggono vantaggio dalla somministrazione dei farmaci immunoterapici approvati fino ad ora (4). 1) Boris C. Bastian; The Molecular Pathology of Melanoma: An Integrated Taxonomy of Melanocytic Neoplasia. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 2014; 9; 239¿71. 2) Giulia Leonardi, Luca Falzone, Rossella Salemi, Antonino Zanghì, Demetrios Spandidos, James Mccubrey, Saverio Candido, e Massimo Libra; Cutaneous melanoma: From pathogenesis to therapy (Review). International Journal of Oncology. 2018; 1071¿80. 3) Lindsey K. Collins, M. Shane Chapman, Joi B. Carter e Faramarz H. Samie; Cutaneous Adverse Effects of the Immune Checkpoint Inhibitors. Current Problems in Cancer. 2017; 41; 125¿28. 4) Ryan J. Davey, Andre van der Westhuizen e Nikola A. Bowden; Metastatic Melanoma Treatment: Combining Old and New Therapies. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2016; 98; 242¿53.