Il microbiota: la nuova frontiera del cancro

The commensal bacteria live in symbiosis with our body and are particularly abundant at the body surface and in the gut, where they play important roles in the maintenance of homeostasis. However, under particular conditions, this synergistic relationship is broken, giving rise to a dysbiosis, in which the bacteria, or their products, take over the body. Recently their dysbiotic action has been studied in correlation with numerous diseases, including cancer. In this context, I have discussed some papers from a research group focused on Colibactin, a toxin produced by the "pks island" in the genome of Escherichia coli, which seems to be involved in colorectal cancer, one of the cancers with the highest incidence in the population. Colibactin is able to induce DNA damage, by favoring genomic instability, which subsequently allows the establishment of senescence, one of the tumor hallmarks. At the same time, it also promotes the proliferation of healthy neighboring cells, through mechanisms of gene regulation. In this light, there are new therapeutic perspective based on targeting bacteria and/or their products involved in tumor progression. This research group, indeed, identified two inhibitory molecules of the enzymes responsible for the synthesis of Colibactin, which prevent its genotoxic action and consequently all the harmful actions, and displayed promising results in preclinical models of colon rectal cancer. Other research groups have instead focused their attention on the strengthening of immunotherapeutic approaches, currently used in the treatment of cancer. Anti-CTLA4 is a drug widely used for the treatment of patients with metastatic melanoma. To strengthen its efficacy, the Authors focused on the microbiota, whom composition had shown to affect the effectiveness of anti-CTLA4. In this direction, experiments have been carried out to identify the bacterial classes that would improve the use of immunotherapeutic drugs and especially their possible exploitation in metastatic melanoma. Currently, the study of the microbiota opens the way to new therapeutic frontiers based on the targeting not only of the immune system itself but also of the bacteria whose combined action with our immune defenses may improves anticancer therapies.

I batteri commensali, sono batteri che vivono in simbiosi con il nostro organismo e sono particolarmente abbondanti a livello della superficie corporea e nelle mucose intestinali, dove svolgono ruoli importanti per il mantenimento dell'omeostasi dell'organismo stesso. Tuttavia, in condizioni particolari, questo rapporto sinergico si rompe, dando luogo ad una disbiosi, in cui i batteri e i loro prodotti prendono il sopravvento sull'organismo stesso. Recentemente la loro azione disbiotica è stata studiata in relazione a numerose patologie, tra cui i tumori. A tal proposito nel mio lavoro di tesi ho preso in esame i lavori di un gruppo di ricerca focalizzato su una tossina, la Colibactina, prodotta dalle ¿pks island¿ presenti nel genoma di Escherichia coli. Questa tossina risulta interessante in quanto sembra essere coinvolta nella progressione tumore del colon retto, attualmente uno dei tumori con la più alta incidenza nella popolazione. La Colibactina è in grado di indurre danni al DNA delle cellule bersaglio, favorendone l'instabilità genomica, che successivamente permette l'instaurarsi di una condizione di senescenza, uno degli segni caratteristici dei tumori. Allo stesso tempo, favorisce anche la proliferazione delle cellule limitrofe sane, attraverso meccanismi di regolazione genica. Si è quindi aperta la strada per una nuova prospettiva terapeutica basata proprio sull'azione contro batteri, o loro prodotti, coinvolti nella progressione dei tumori. A tal proposito questo gruppo di ricerca ha identificato due molecole inibitrici degli enzimi deputati alla sintesi della Colibactina, che prevengono la sua azione genotossica e di conseguenza tutte le azioni deleterie causate dalla sua attività, dando riscontri positivi in ambito terapeutico pre-clinico. Un altro lavoro che ho discusso, pone l'attenzione sul come poter potenziare gli approcci immunoterapici, ampliamente utilizzati nella cura dei tumori. L'Anti-CTLA4 è un farmaco approvato per il trattamento dei pazienti affetti da melanoma metastatico. Studi focalizzati sul microbiota, hanno dimostrato, infatti, che la sua composizione può influenzare l'efficacia dell'anti-CTLA4. A tal proposito, sono stati fatti esperimenti per identificare le classi batteriche che migliorassero l'utilizzo dell'immunoterapico e soprattutto un loro eventuale sfruttamento nella cura del melanoma metastatico. Attualmente lo studio del microbiota, apre la strada a nuove frontiere terapeutiche che mirano a colpire non solo del sistema immunitario ma anche batteri la cui azione congiunta alle nostre difese immunitarie può migliorare le terapie antitumorali.