Il trattamento del Cisplatino in combinazione con Temozolomide determina un aumento del Tumor Mutational Burden ed offre nuove opportunità terapeutiche per i tumori del colon metastatici

Mismatch repair (MMR) proficient (MMRp)/stable microsatellite (MSS) tumors represent 85-95% of colorectal cancer (CRC) and are unresponsive to immunotherapy. In contrast, MMR deficient/unstable microsatellite (MSI) tumors, which constitute approximately 5-15% of cases, are sensitive to treatment. This discrepancy in sensitivity can be attributed to the hypermutation phenomenon induced by the deficiency of the MMR system, which in turn facilitates immune suirveillance in CRC. This would be achieved through a switch from MSS phenotype to MSI, which would broaden the range of treatable tumors and gain high clinical relevance. Given that the cytotoxic agents commonly employed in cancer therapy are recognized as mutagens, we investigated the potential impact of their combinations on the generation of mutations, with the objective of rendering MMRp/MSS tumors susceptible to immunotherapy. The results demonstrated that the combined treatment with cisplatin (CDDP) and temozolomide (TMZ) induced an increase in both clonal and subclonal tumor mutational burden (TMB) in preclinical models of MSS tumors. This effect was not observed when CDDP and TMZ were administered as monotherapy or when priming was performed using a combination of 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatin (Oxa), and irinotecan (SN38) (FOLFOXIRI). Furthermore, the examination of mutational signatures substantiated that the augmented mutations may be attributed to the influence of drug combinations in instances where an elevation in TMB was observed. In conclusion, our results indicate that a combination of CDDP and TMZ may result in an increase in TMB, suggesting that this strategy could be employed as a priming for subsequent immunotherapy in MMRp/MSS tumors. Our results are promising, however further investigation is required to confirm these findings in vivo using mouse models to examine the tumor-immune system relationship in the context of the tumor microenvironment.

I tumori mismatch repair (MMR) proficient (MMRp)/microsatellite stabile (MSS) rappresentano l’85-95% dei Colorectal cancer (CRC) e non rispondono all’immunoterapia, mentre i MMR deficient/microsatellite instabile (MSI), che sono circa il 5-15%, sono sensibili al trattamento. Questa diversa sensibilità è dovuta allo stato di ipermutazione indotto dalla deficienza del sistema MMR che favorisce la sorveglianza immunitaria nel cancro del colon-retto. A tale scopo, determinare la modifica del fenotipo da MSS in MSI amplierebbe la platea di tumori trattabili acquisendo un’alta rilevanza clinica. Considerando che gli agenti citotossici comunemente utilizzati nella cura dei tumori sono noti mutageni, abbiamo studiato l’impatto che le loro combinazioni possono avere sulla generazione delle mutazioni allo scopo di rendere i tumori MMRp/MSS sensibili all’immunoterapia. I risultati nei modelli preclinici di tumori MSS hanno mostrato che il trattamento combinatorio (priming) con cisplatino (CDDP) e temozolomide (TMZ) ha indotto un aumento del Tumor Mutational Burden (TMB) sia clonale che sottoclonale. Tale effetto non è stato invece osservato quando CDDP e TMZ sono stati somministrati in monoterapia oppure quando il priming è stato effettuato utilizzando una combinazione di 5-fluorouracile (5-FU), oxaliplatino (Oxa) e irinotecan (SN38) (FOLFOXIRI). Inoltre, l’analisi delle mutational signatures ha confermato come l’aumento delle mutazioni possa essere attribuibile all’azione delle combinazioni di farmaci nei casi in cui avevamo un aumento di TMB. Complessivamente, i nostri risultati suggeriscono che una combinazione di CDDP e TMZ può determinare l’incremento di TMB e che tale strategia possa essere usata come priming per il successivo trattamento con l’immunoterapia in tumori MMRp/MSS. I nostri risultati seppur promettenti dovranno esser confermati utilizzando i modelli sperimentali in vivo allo scopo di esaminare la relazione tumore-sistema immunitario nel contesto del microambiente tumorale.