Possibile utilizzo di biomarcatori plasmatici e liquorali di neurodegenerazione nella gestione dei pazienti con atrofia muscolare spinale

Spinal muscular atrophy 5q (SMA5q) is a genetic neurodegenerative disease characterized by the progressive loss of α motor neurons, resulting in muscle weakness and motor disability. The identification of the SMN1 gene as responsible for the disease has revolutionized the understanding and treatment of SMA, leading to the development of disease-modifying therapies. However, evaluating the efficacy of these treatments, especially in adult patients, remains a challenge. Intensive efforts have been undertaken to develop suitable markers, and numerous candidate biomarkers for diagnostic, prognostic, and predictive purposes have been identified. The most promising markers include appliance-based measures such as electrophysiological and imaging indices as well as molecular markers including SMN-related proteins and markers of neurodegeneration and skeletal muscle integrity. However, none of the proposed biomarkers have been validated for the clinical routine yet. This thesis aims to explore the use of neurodegeneration markers such as the neurofilament light chain (NFL), total Tau protein (t-Tau), Tau protein phosphorylated at threonine 181 (p-Tau 181), Tau protein phosphorylated at threonine 217 (p-Tau 217), βamyloid-40 protein, βamyloid-42 protein, and the β42/β40 ratio, assessed using chemiluminescent enzyme immunoassay (CLEIA) technology in plasma and cerebrospinal fluid as potential outcome measures in adult SMA patients undergoing long-term treatment with nusinersen or risdiplam. Through a longitudinal analysis, these biomarkers will be correlated with patients' clinical characteristics to assess their prognostic and predictive role, helping to improve clinical management and personalization of therapies.

L'atrofia muscolare spinale 5q (SMA5q) è una malattia genetica neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva dei motoneuroni α, con conseguente debolezza muscolare e disabilità motorie. L'identificazione del gene SMN1 come responsabile della patologia ha rivoluzionato la comprensione e il trattamento della SMA, portando allo sviluppo di terapie disease-modifying. Tuttavia, la valutazione dell'efficacia di questi trattamenti, soprattutto nei pazienti adulti, resta una sfida. Sono stati intrapresi intensi sforzi per sviluppare marcatori adatti e sono stati identificati numerosi biomarcatori candidati per scopi diagnostici, prognostici e predittivi. I marcatori più promettenti includono misure basate su dispositivi per indici elettrofisiologici e su tecniche di imaging, nonché marcatori molecolari, tra cui proteine correlate a SMN e marcatori di neurodegenerazione e integrità del muscolo scheletrico. Tuttavia, nessuno dei biomarcatori proposti è stato ancora convalidato per la routine clinica. Questa tesi si propone di analizzare l'utilizzo di marcatori di neurodegenerazione come la catena leggera dei neurofilamenti (NFL), la proteina Tau totale (t-Tau), la proteina Tau fosforilata sulla treonina 181 (p-Tau 181), la proteina Tau fosforilata sulla treonina 217 (p-Tau 217), la proteina β amiloide-40, la proteina β amiloide-42 e il rapporto β42/β40) determinati mediante la tecnologia CLEIA (chemioluminescent enzyme immunoassay) nel plasma e nel liquido cerebrospinale come potenziali misure di outcome in pazienti adulti con SMA trattati a lungo termine con nusinersen o risdiplam. Attraverso un'analisi longitudinale, questi biomarcatori verranno correlati con le caratteristiche cliniche dei pazienti per valutare il loro ruolo prognostico e predittivo, contribuendo a migliorare la gestione clinica e la personalizzazione delle terapie.