L'attivazione endoteliale mediata da IκBα/NF-kB mitocondriale facilita le metastasi del cancro polmonare

The inhibitor IKBα, a regulator of the p65-NF-κB signaling pathway, plays a pivotal role in cancer metastasis. Our previous research has contributed to the identification of IKBα/p65 within mitochondria, indicating its potential role in modulating this cellular compartment. To delve deeper into the role of IKBα, we engineered a construct specifically targeting it to the mitochondria (IKBα-MTS) of cancer cells. Intriguingly, lung cancer cells expressing IKBα-MTS increased their aggressiveness, as measured by their capability to proliferate more than controls, reducing apoptotic response and inducing migration. Additionally, mitochondrial IkBα/NF-kB led lung cancer cells to activate endothelial cells (ECs), promoting an inflammatory and adhesive state, ultimately priming ECs to facilitate metastasis. This mechanism may be attributed to the metabolic shift observed in lung cancer cells with IKBα-MTS compared to those with wild-type IKBα, related to the induction of mitochondrial dysfunction and an acidic tumor microenvironment. This environment affects ECs conducive to cancer-associated thrombosis, characterized by a hypercoagulable state resulting from the release of procoagulant factors such as vWF (von Willebrand Factor), platelet activation, and aggregation, thereby facilitating cancer cell extravasation and metastasis.

Il cancro al polmone rappresenta la principale causa di morte nei paesi sviluppati. Il nostro studio si è focalizzato sull'inibitore IKBα, un regolatore chiave della via di segnalazione p-65-NF-κB, per esplorare il suo ruolo nella promozione della formazione di metastasi. Le nostre ricerche precedenti hanno rivelato la presenza di IKBα all'interno dei mitocondri e il loro contributo nella modulazione di questo compartimento cellulare. Abbiamo sviluppato un costrutto specifico per i mitocondri delle cellule tumorali (IKBα-MTS) e osservato che la over-espressione di IKBα nelle cellule tumorali influisce sull'attivazione delle cellule endoteliali. Questo porta alla creazione di un ambiente favorevole all'adesione, migrazione e invasione delle cellule tumorali, facilitando così la formazione di metastasi. Inoltre, abbiamo dimostrato che la modulazione della funzionalità delle cellule endoteliali provoca il rilascio di fattori pro-coagulanti che stimolano l'attivazione e l'aggregazione piastrinica. Questo processo promuove lo stravaso e la diffusione delle cellule tumorali, favorendo ulteriormente la metastasi.