Role of Hemojuvelin in skeletal muscle function

Hemojuvelin (HJV) is a key regulator of iron homeostasis functioning as a Bone Morphogenetic Protein (BMP) co-receptor in liver. Besides its well-known role in iron metabolism, latest investigations suggest that HJV could have other role in skeletal muscle. Given our preliminary data showing that both iron and BMP-6 signaling were altered in cancer-related muscle atrophy, we aimed to explore the role of HJV in muscle by its in vitro knock down. Upon HJV silencing, we observed a dramatic reduction in Smad1/5/8 phosphorylation when treated with BMP6, highlighting the pivotal role of HJV in this signaling. Since the knock down of HJV was also associated with a significant decrease of Myosin Heavy Chain expression, main marker of muscle differentiation, we hypothesized that HJV could have a role in muscle cell maturation. Intriguingly, we found that HJV expression was decreased in cancer-related cachexia. Since BMP6 signaling is pivotal for muscle growth and regeneration, its disruption, probably due to the reduced HJV expression levels, could contribute to muscle-wasting conditions. Altogether these data confirm the strong connection between iron metabolism and muscle health. In this context, HJV can play a dual role not only regulating systemic iron levels through hepcidin expression in the liver, but also influencing muscle cell differentiation and regeneration. Further research on HJV functions will have the potential to uncover new therapeutic options muscle-wasting disorders characterized by either iron dysregulation or defective BMP signaling.

Hemojuvelin (HJV) è un regolatore chiave dell'omeostasi del ferro e funziona, nel fegato, come co-recettore delle proteine morfogenetiche dell’osso (BMP). Oltre al suo noto ruolo nel metabolismo del ferro, le ultime ricerche suggeriscono che HJV potrebbe avere un ruolo anche nel muscolo scheletrico. Considerando alcuni nostri dati preliminari che mostrano come sia il signaling del ferro che quello di BMP-6 fossero alterati nell'atrofia muscolare correlata al cancro, il nostro obiettivo è stato quello di esplorare il ruolo di HJV nel muscolo tramite il suo knock-down in vitro. Dopo il silenziamento di HJV, abbiamo osservato una riduzione drastica della fosforilazione di Smad1/5/8 quando trattate con BMP6, evidenziando il ruolo cruciale di HJV in questo signaling. Dato che il knock-down di HJV risultava associato anche a una significativa diminuzione dell'espressione della catena pesante della miosina (MyHC), principale marker di differenziazione muscolare, abbiamo ipotizzato che HJV potesse avere un ruolo nella maturazione delle cellule muscolari. Inoltre, abbiamo scoperto che l'espressione di HJV risultava diminuita nella cachessia correlata al cancro. Dato che il signaling di BMP6 è fondamentale per la crescita e la rigenerazione muscolare, la sua alterazione, probabilmente dovuta ai ridotti livelli di espressione di HJV, potrebbe contribuire alle condizioni di perdita muscolare. Complessivamente, questi dati confermano la forte connessione tra il metabolismo del ferro e il benessere muscolare. In questo contesto, infatti, HJV può svolgere un duplice ruolo, non solo regolando i livelli sistemici di ferro attraverso l'espressione di epcidina nel fegato, ma anche influenzando la differenziazione e la rigenerazione delle cellule muscolari. Ulteriori ricerche sulle funzioni di HJV potrebbero aprire nuove opzioni terapeutiche per i disturbi da perdita muscolare caratterizzati da disregolazione del ferro o difetti nel BMP signaling.