Nuovi marcatori prognostico/predittivi nel carcinoma mammario triplo negativo

BACKGROUND: It is well known that triple-negative tumours, which are only negative for ER, PGR and HER2, are actually a heterogeneous group of neoplasms from a molecular point of view, with different prognostic-predictive implications, some of which are still poorly understood. Several studies have tried to substitute molecular data with immunohistochemical markers, in order to test the value of molecular classifications on large series. OBJECTIVES: The aim of our work is to study TNBCs from a morphological and immunohistochemical point of view, also assessing immune system/tumour interactions, with the ultimate aim of validating new prognostic/predictive markers in this patient setting. In particular, we collected information on the prognostic and predictive value of AR, FOXA1 and TILs. Finally, we investigated whether there was a difference in terms of outcome and morphological and immunohistochemical status in tumours diagnosed by screening methods. MATERIALS AND METHODS: The study was conducted on 324 patients with breast cancer defined as triple negative according to the St Gallen 2013 guidelines, operated from 2000 to 2019. To include the patients in the study, information regarding the expression of hormone receptors (ER and PR) and HER2 receptor was obtained from the histopathological report. All information related to the cases included in the study was recorded in a dedicated database. dedicated database. RESULTS: Patients had a mean age of 59 years at diagnosis. The mean follow-up was 67 months. Approximately 1/3 of patients (33.0%) relapsed during the follow-up period and 78 patients (24.1%) died. About 40% of these tumours were found to express AR and FOXA1 (regardless of the used cut off of 1-10%). There was no correlation with AR expression while FOXA1 seemed to correlate with the presence of a recurrence (HR=1.39, CI(95%) 0.94-2.05, p=0.09). 93 of the 212 cases evaluated (43.8%) had a lymphocyte infiltrate greater than 1%, while only 20 of the 212 cases had a lymphocyte infiltrate greater than 10%. There was a statistically significant correlation between the presence of TILs and overall and disease-free survival, which maintained this correlation even on multivariate analysis (HR=0.22, CI(95%) 0.05-0.94, p=0.04). Our data show that TNBCs diagnosed in screening programmes account for about 23% of cases. Interestingly, cancers diagnosed in screening programmes have a worse outcome in terms of both recurrence and overall survival (HR=1.81, CI(95%) 1.11-2.96, p=0.01). CONCLUSION: We can state that in TNBCs the parameters most closely related to prognosis are T and N and that therefore, in light of the methods available today in pathology laboratories, in this subgroup, tumour burden is still preponderant over tumour biology. Further studies are therefore necessary to determine new markers or to modify the reading and interpretation of those already in use. On the other hand, TILs and the immune response to the tumour are of great importance from a prognostic point of view and should be evaluated more carefully in the multidisciplinary therapeutic approach. Finally, TNBCs diagnosed by screening methods should be given careful attention by analysing their growth pattern and, in the future, their molecular characteristics.

BACKGROUND: È noto che i tumori tripli negativi, accomunati solo dalla negatività per ER, PGR ed HER2, sono in realtà un gruppo eterogeneo di neoplasie dal punto di vista molecolare, con diverse implicazioni prognostico-predittive, in parte ancora poco conosciute. Diversi studi hanno provato a surrogare il dato molecolare con marcatori immunoistochimici, per poter testare su ampie casistiche il valore delle classificazioni molecolari. OBBIETTIVI: Lo scopo del nostro lavoro si inserisce in questo contesto e si propone di studiare i TNBC dal punto di vista morfologico,ed immunoistochimico, valutando anche le interazioni sistema immunitario/tumore, con il fine ultimo di validare nuovi marcatori prognostico/predittivi in questo setting di pazienti. In particolare, abbiamo raccolto informazioni sul valore prognostico e predittivo di AR, FOXA1 e dei TIL. Infine, abbiamo verificato se esistesse una differenza in termini di outcome e di assetto morfologico ed immunoistochimico nei tumori diagnosticati con metodiche di screening. MATERIALI E METODI: Lo studio è stato condotto su 324 pazienti affette da tumore della mammella definito triplo negativo secondo le linee guida St Gallen 2013, operate dal 2000 al 2019. Per includere le pazienti nello studio, sono state ottenute dal referto istopatologico le informazioni riguardanti l’espressione dei recettori ormonali (ER e PR) e del recettore HER2. Tutte le informazioni relative ai casi inclusi nello studio sono state registrate in un database dedicato. RISULTATI: Le pazienti presentavano, al momento della diagnosi, un’età media di 59 anni. Il follow up medio è risultato di 67 mesi. Circa 1/3 delle pazienti (33,0%) è andata incontro a recidiva di malattia durante il periodo di follow up, mentre 78 pazienti (24,1%) sono decedute. È emerso che circa il 40% di questi tumori esprime AR e FOXA1 (indipendentemente dal cut off utilizzato del 1-10%). Non è emersa una correlazione con l’espressione di AR mentre FOXA1 sembra correlare con la presenza di una recidiva (HR=1.39, CI(95%) 0.94-2.05, p=0.09). 93 dei 212 casi valutati (43.8%) hanno presentato un infiltrato linfocitario superiore all’1% mentre solo in 20 casi sui 212, l’infiltrazione linfocitaria è superiore al 10%. Riscontrando una correlazione statisticamente significativa con la presenza dei TIL e la sopravvivenza globale e libera da malattia, dato che mantiene tale correlazione anche all’analisi multivariata (HR=0.22, CI(95%) 0.05-0.94, p=0.04) Dai nostri dati emerge che i TNBC diagnosticati nei programmi di screening corrispondono a circa il 23% dei casi. Curiosamente i tumori diagnosticati nel programma di screening hanno un outcome peggiore sia in termini di recidiva che di sopravvivenza globale (HR=1.81, CI(95%) 1.11-2.96, p=0.01) CONCLUSIONE: Possiamo affermare che nei TNBC i parametri più strettamente correlati alla prognosi sono il T e l’N e che quindi, alla luce delle metodiche a disposizione oggi nei laboratori di anatomia patologica, in questo sottogruppo, è ancora preponderante il carico tumorale rispetto alla sua biologia. Ulteriori studi sono quindi necessari per determinare marcatori nuovi o per modificare la lettura e l’interpretazione di quelli già attualmente in uso. Il dato dei TIL e della risposta immunitaria nei confronti del tumore riveste invece un’estrema importanza dal punto di vista prognostico ed andrebbe valutato con maggior riguardo in sede multidisciplinare nell’impostazione terapeutica. Infine, occorre riservare estrema attenzione ai TNBC diagnosticati mediante metodiche di screening, analizzando la loro modalità di crescita ed in futuro anche le loro caratteristiche molecolari.