Studio del ruolo di DEPDC5 nella funzione neuronale nei disturbi epilettici

This thesis explores the role of the DEPDC5 gene in neuronal development, focusing on its function in the mechanisms of epileptogenesis. This gene encodes a protein that is part of the GATOR1 complex, which, due to its ability to sense amino acid concentrations, acts as an inhibitor of the mTORC1 pathway, regulating cell growth and proliferation. Mutations in the DEPDC5 gene have been found in numerous cases of focal epilepsies, particularly refractory ones, and in some cases of type II focal cortical dysplasia (FCD). Through studies involving three different animal models, this work aims to highlight how the absence or reduced expression of this gene can induce changes in neuronal morphology, cortical structure, and synaptic transmission, outlining a potential mechanism of pathogenesis for epileptic disorders. The results confirm the involvement of DEPDC5 in the manifestation of epileptic phenotypes through both mTOR-dependent and mTOR-independent pathways, proving its importance in mechanisms such as synaptic plasticity and neural circuit development, and offering new perspectives for the development of targeted therapies against drug-resistant epilepsy.

In questa tesi viene esplorato il ruolo del gene DEPDC5 nello sviluppo neuronale, con particolare attenzione alla sua funzione nei meccanismi di epilettogenesi. Questo gene codifica per una proteina che fa parte del complesso GATOR1, il quale, grazie alla sua capacità di percepire la concentrazione di aminoacidi, agisce come inibitore della via di mTORC1 regolando la crescita e la proliferazione cellulare. Mutazioni del gene DEPDC5 sono state riscontrate in numerosi casi di epilessie focali, soprattutto refrattarie, e in alcune displasie focali corticali (FCD) di tipo II. Descrivendo ricerche che coinvolgono tre differenti modelli animali, questa trattazione ha cercato di evidenziare come l’assenza o la diminuzione dell’espressione di questo gene possa indurre delle variazioni della morfologia neuronale, della struttura corticale e della trasmissione sinaptica, delineando un possibile meccanismo di patogenesi dei disturbi epilettici. I risultati confermano il coinvolgimento di DEPDC5 nella manifestazione di fenotipi epilettici tramite vie sia dipendenti sia indipendenti da mTOR, confermando la sua importanza in meccanismi come la plasticità sinaptica e la connettività dei circuiti neurali, fornendo nuove prospettive per lo sviluppo di terapie mirate contro le epilessie farmaco-resistenti.