Farmocoresistenza di Plasmodium falciparum: una nuova emergenza

Plasmodium falciparum, a unicellular parasitic protozoan, is the most widespread and dangerous species of Plasmodium, infecting over 200 million people annually and causing 400,000 deaths. Plasmodium falciparum is one of the etiological agents of human malaria. Its reproduction is governed by sexual replication within its intermediate host (a mosquito of the Anopheles genus) and by two types of asexual replication within its definitive host (including humans), in the liver and in erythrocytes. Until the 2000s, antimalarial drugs such as quinine, piperaquine, chloroquine, and mefloquine were commonly administered individually, which allowed for good control of the disease but also promoted the development of various resistance types in the parasites. Even with the advent of new combination drugs based on artemisinin, new resistances continue to develop constantly, though in a more controlled manner. The ability of Plasmodium falciparum to develop resistance to drugs is thus a significant issue to address if the ultimate goal is the global elimination of malaria. Research on the parasite has started to yield results regarding the genetics and mechanisms of resistance it has developed over time. This thesis presents studies related to the emergence of the most important resistances associated with mutations in specific genes, including pfcrt, pfmdr1, pfdhrf, pfdhps, and pfk13. The main mutations within these genes involved in the development of resistance to both new and old generations of antimalarial drugs will also be discussed. Particular attention will initially be given to the k13 gene, a major player in generating resistance across most molecular and metabolic mechanisms of Plasmodium falciparum, followed by the possible presence of significant associated mutations in the same k13 gene or in other previously mentioned genes. Finally, a specific focus will be placed on the pfmrp genes, central to the response to antimalarial drugs, analysing their specific actions against many drugs in the presence of some of the most important SNPs (single nucleotide polymorphisms) that characterize them, such as H191Y, S437A, H785N, I876V, T1007M, F1390I, and K1466R.

Il Plasmodium falciparum, protozoo parassita unicellulare, rappresenta la specie di Plasmodium più diffusa e pericolosa, arrivando ad infettare più di 200 milioni di persone l'anno e causare 400 mila vittime. Il Plasmodium falciparum è uno degli agenti eziologici della malaria umana. La sua riproduzione è dettata da una replicazione per via sessuata all'interno del suo ospite intermendio (una zanzara del genere Anopheles) e da una doppia tipologia di replicazione per via asessuata all’interno del suo ospite definitivo (tra cui vi è anche l'uomo), a livello epatico e a livello eritrocitario. Fino a prima degli anni 2000, farmaci antimalarici come chinina, piperachina, clorochina e meflochina venivano comunemente somministrati singolarmente, azione che ha permesso un buon controllo della malattia, ma che allo stesso tempo ha incentivato lo svilupparsi di diverse tipologie di resistenze nei parassiti. Anche con l'avvento dei nuovi farmaci di combinazione basati sull'artesinina però, nuove resistenze continuano a svilupparsi costantemente anche se in maniera più controllata. La capacità del Plasmodium falciparum di sviluppare resistenze ai farmaci è quindi sicuramente un grave problema da affrontare se ci si vuole porre come obbiettivo finale l’eliminazione a livello globale della malaria. Gli studi sul parassita hanno iniziato a fornire risultati riguardanti la genetica e i meccanismi di azione delle resistenze che questo ha sviluppato nel corso del tempo. Nel seguente lavoro di tesi sono esposti alcuni studi relativi alla comparsa delle più importanti resistenze associate a mutazioni in specifici geni, tra cui pfcrt, pfmdr1, pfdhrf, pfdhps, pfk13. Verranno inoltre esposte le principali mutazioni appartenenti ad ognuno di questi geni che intervengono nei meccanismi di sviluppo delle resistenze ai farmaci antimalarici di nuova e vecchia generazione. In particolare l’attenzione verrà inizialmente posta sul gene k13, principale esponente nella generazione di resistenze nella maggior parte dei meccanismi molecolari e metabolici del Plasmodium falciparum, e successivamente sulla possibile presenza di importanti mutazioni associate, presenti nello stesso gene k13 o in altri geni precedentemente citati. Si porrà infine un focus specifico sui geni pfmrp centrali nella risposta agli antimalarici, analizzando le loro azioni specifiche nei confronti di molti farmaci in presenza di alcuni tra i più importanti SNP che li caratterizzano come: H191Y e S437A, H785N, I876V, T1007M, F1390I, K1466R.