Sviluppo di Processo per lo Scale-Up di un API Destinato al Mercato Generico: Ottimizzazione Multivariata dello Step di Amminazione Catalizzata da Rame(I)

The design of synthetic strategies suitable for the scaling-up in industrial plants represents one of the most interesting challenges for chemical industries active in the field of active pharmaceutical ingredients. Scaling-up a chemical process from small-scale reactors to industrial plants requires highly interdisciplinary skills, since besides chemical problems, technological-engineering challenges are commonly faced, as regards the reproduction of the reaction in the industrial plant. Moreover, economic considerations should be done as the purpose of the work is to obtain a winning product in terms of price and quality. The active pharmaceutical ingredient whose synthesis is studied and optimized in this thesis is contained in a drug commercially available on the US generic market. It is a selective agonist of a particular serotonin receptor (5HT1F), whose action relieves migraine. The corporate strategy of Procos S.p.A. for the production of this active pharmaceutical ingredient involves the purchase of an intermediate of the synthesis (INT-1) from an external supplier and the execution of the last three synthetic steps in the industrial plant: an amination catalyzed by copper(I) to transform INT-1 to INT-2, a nucleophilic acyl substitution to transform INT-2 into the active pharmaceutical ingredient in its free base form and finally a hemisalification to obtain the marketable form. The experimental work is focused on the optimization of the reaction conditions of the copper(I)-catalyzed amination step. For this purpose, the design of experiment as a multivariate optimization approach is exploited. The variables used for the construction of the experimental domain are: the concentration of starting material (INT-1), the temperature and the catalyst load (Cu2O). They are varied on two levels and the chosen response functions are yield and selectivity towards INT-2. The experimental domain is first explored through a full factorial design and subsequently, since linear terms do not guarantee the predictive validity of the model, through a central composite face centered design. The optimal conditions, extrapolated through the Pareto Front Analysis, same as above made it possible to obtain an increase in the yield of the step of twenty percentage points compared to the reference patent (from 60% to 80%) against a selectivity of the reaction which remained almost unchanged and, in any case, satisfactory with respect to the specifications imposed by the industrial process.

La progettazione di strategie sintetiche idonee ad essere replicate negli impianti industriali rappresenta una delle sfide più interessanti per le industrie chimiche attive nella produzione dei principi attivi farmaceutici. Lo scale-up dei processi chimici dai reattori di piccola scala agli impianti industriali richiede competenze fortemente interdisciplinari, in quanto oltre che con problematiche di tipo chimico si affrontano comunemente sfide sia tecnologico-ingegneristiche, per quanto riguarda la riproduzione della reazione nell’impianto industriale, sia strategico-economiche in quanto lo scopo del lavoro è ottenere un prodotto in grado di vincere la concorrenza in termini di prezzo e di qualità. Il principio attivo di interesse farmaceutico la cui sintesi è studiata e ottimizzata in questo elaborato è contenuto in un farmaco commercialmente disponibile sul mercato generico statunitense. Esso è un agonista selettivo di un particolare recettore serotoninergico (5HT1F), la cui azione allevia i sintomi dell’emicrania. La strategia aziendale di Procos S.p.A. per la produzione di questo principio attivo prevede l’acquisto di un intermedio della sintesi (INT-1) da un fornitore esterno e l’esecuzione su scala industriale degli ultimi tre passaggi sintetici: una amminazione catalizzata da rame(I) per trasformare INT-1 in INT-2, una sostituzione nucleofila acilica per trasformare INT-2 nel principio attivo nella sua forma di base libera e infine una emisalificazione per ottenere la forma commercializzabile. Il lavoro sperimentale è focalizzato sull’ottimizzazione delle condizioni di reazione dello step di amminazione catalizzata da rame(I). Per perseguire tale scopo è sfruttato l’approccio di ottimizzazione multivariata del design of experiment. Le variabili utilizzate per la costruzione del dominio sperimentale sono: la concentrazione di materiale di partenza (INT-1), la temperatura e il carico di catalizzatore (Cu2O). Esse sono variate su due livelli e le funzioni di risposta scelte sono la resa e la selettività nei confronti del prodotto INT-2. Il dominio sperimentale è esplorato in un primo momento attraverso il full factorial design e successivamente, poiché i soli termini lineari non garantiscono la validità previsionale del modello, tramite un central composite face centered design. Le condizioni ottimali, estrapolate attraverso la Pareto Front Analysis, del modello quadratico hanno permesso di ottenere un incremento della resa dello step di venti punti percentuali rispetto al brevetto di riferimento (da 60% a 80%) a fronte di una selettività della reazione rimasta pressoché invariata e comunque soddisfacente rispetto alle specifiche imposte dal processo industriale.