Ecteinascidina 743: sintesi totale e applicazioni terapeutiche come farmaco antitumorale

La tesi verte sullo studio della famiglia delle ecteinascidine, in particolare si occupa della biosintesi e applicazione dell’ecteinascidina 743 (Et-743), molecola estratta dai tunicati marini. Essa contiene tre subunità di tetraidroisochinolina (THIQ). Una delle sue principali applicazioni cliniche è il suo utilizzo come farmaco antitumorale in soggetti adulti, con il nome di Trabectedina, per i sarcomi dei tessuti molli quali carcinoma ovarico, cancro polmonare e melanoma. Il meccanismo con cui agisce Et-743 è basato sulla rottura del doppio filamento del DNA tramite alchilazione dell’N della guanina formando specifici addotti che bloccano l’espressione del genoma, provocando l’arresto dell’RNA polimerasi delle proteine funzionalizzate per l’iniziazione del tumore. Il meccanismo biosintetico parte con l’attivazione di un acido grasso attivato come tioestere. Data la sua enorme importanza in farmacologia, la sola estrazione naturale non permette la sua commercializzazione; è necessario, dunque, lo studio di sintesi totali per aumentarne la produzione in ambito clinico. Una delle sintesi totali descritta è stata la prima studiata, nel 1996, da Corey e Gin et al.: la strategia prevede una sintesi convergente di due reagenti iniziali, entrambi derivati dalla tirosina, che reagiranno tramite condensazione per arrivare alla Trabectedina. Questi studi alla base dell’attuale produzione semisintetica dell’Et-743. La seconda sintesi totale descritta è quella riportata da Zhu e collaboratori nel 2005: anche questa strategia presenta una sintesi convergente di due reagenti iniziali che, successivamente, andranno a reagire tramite condensazione per portare alla sintesi dell’Et-743. Durante l’ultima fase di sintesi, si ha la produzione di un intermedio identico a quello formato tramite sintesi di Corey: le due strategie, infatti, hanno in comune gli ultimi passaggi sintetici che portano alla formazione della Trabectedina.