MODIFICAZIONI EPIGENETICHE NEL TUMORE ALL’ENDOMETRIO

Il cancro all’endometrio (EC) è la neoplasia ginecologica più comune. I meccanismi molecolari alla base della progressione di EC sono ancora in gran parte sconosciuti e le opzioni chemioterapiche sono limitate. Nonostante ciò si è evidenziato come l’istone metiltransferasi EZH2 e la DNA metiltransferasi, DNMT3B, sono indotti e promuovono la proliferazione cellulare. Tra le modificazioni epigenetiche più studiate la metilazione della citosina è quella di maggior rilevanza, nei mammiferi le DNA methiltransferasi metilano la Citosina soprattutto nelle regioni dette isole “CpG”, ovvero sequenze presenti nei promotori di molteplici geni, le quali, in condizioni fisiologiche sono costitutivamente ipometilate. Il mantenimento dello stato ipometilato richiede che le DNA metilransferasi, ed in particolare la DNMT3B, siano inattive. L’attivazione di questa metiltransferasi è direttamente coinvolta nel processo di formazione del tumore dell’endometrio poiché, metilando in modo specifico il promotore di TCF3, (attivatore trascrizione di CCKN1A, ovvero p21) favorisce la repressione dello stesso e la conseguente proliferazione cellulare. Analogamente i livelli di espressione elevati di EZH2 (histone-lysine N-methyltransferase enzyme) sono strettamente correlati ad una maggiore invasione del tumore e al suo grado più elevato. Quindi alti livelli di EZH2 sono correlati ad una prognosi sfavorevole. Attraverso alcuni studi si è scoperto che EZH2 non solo media le modificazioni di H3K27me3, che è strettamente associata alla compattazione della cromatina e al silenziamento genico, ma influenza anche l’espressione di una serie di fattori trascrizionali, tra cui TCF3. Si è compreso che la sovraespressione di EZH2 determina una downregolazione di TCF3 e di conseguenza di p21. In conclusione la presenza di un’elevata espressione di EZH2 o DNMT3B è inversamente correlata all’espressione di TCF3 e p21, con conseguente prognosi sfavorevole.