Gli inibitori della Dipeptidil Peptidasi-4 e i loro effetti renali nel diabete mellito di tipo 2

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is characterized by impaired insulin secretion by pancreatic β-cells and the establishment of insulin resistance, which is the inability of tissues to respond to insulin signaling (Unai G.-G. et al., 2020). Dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors (DPP4i) or gliptins are a widely used pharmaceutical class for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) nowadays (Kawanami D. et al., 2021). These drugs reduce hyperglycemia by going on to inhibit the breakdown of incretin hormones, thus enhancing their antidiabetic acitivities (Duez H. et al., 2012). Preclinical studies have indicated that these molecules have been shown to be renoprotective, independent of their ability to control blood glucose (Kawanami D. et al., 2021). Since diabetic chronic kidney disease is one of the major microvascular complications of T2DM, this aspect of DPP4 inhibitors assumed considerable interest (Anders H.-J. et al., 2018). This thesis reports the evidence so far in the literature on the renal effects of DPP4 inhibitors. It has been shown in animal models that the beneficial renal effects are due to the anti-inflammatory, antioxidant, antifibrotic, natriuretic, and albuminuria-reducing effects that glyptins possess. The clinical studies performed, however, have unfortunately demonstrated and confirmed only the ability of these drugs to reduce albuminuria, which alone is not a sufficient element to define these drugs as nephroprotective. Further studies are needed to clarify this discrepancy, underlying which could be the different pathophysiology of the renal complications of diabetes (heterogeneity of chronic diabetic kidney disease) between animal and human and the short follow-up period of the different clinical trials conducted so far (Kawanami D. et al., 2021).

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è caratterizzato da un’alterata secrezione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche e dall’instaurarsi dell’insulino-resistenza, ovvero l’incapacità dei tessuti di rispondere al segnale dell’insulina (Unai G.-G. et al., 2020). Gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4i) o gliptine sono una delle classi farmaceutiche più utilizzate per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 al giorno d’oggi (Kawanami D. et al., 2021). Questi farmaci riducono l’iperglicemia andando ad inibire la degradazione degli ormoni incretinici, potenziandone pertanto le attività antidiabetiche (Duez H. et al., 2012). Studi preclinici hanno indicato che queste molecole possono avere effetti renoprotettivi, indipendentemente dalla loro capacità di controllare la glicemia (Kawanami D. et al., 2021). Siccome la malattia renale cronica diabetica è una delle maggiori complicazioni microvascolari del T2DM, questo aspetto dei DPP4 inibitori ha assunto notevole interesse (Anders H.-J. et al., 2018). Questa tesi riporta le evidenze finora presenti in letteratura sugli effetti renali dei DPP4 inibitori. È stato dimostrato, in modelli animali, che gli effetti benefici renali sono dovuti agli effetti antiinfiammatori, antiossidanti, antiapoptotici, antifibrotici, natriuretici e di riduzione dell’albuminuria che possiedono le gliptine. Gli studi clinici effettuati, invece, purtroppo hanno dimostrato e confermato solamente la capacità di questi farmaci di ridurre l’albuminuria, che da sola non è un elemento sufficiente per definire questi farmaci nefroprotettivi. Ulteriori studi sono necessari per chiarire questa discrepanza, alla base della quale potrebbero esserci come cause la diversa fisiopatologia delle complicanze renali del diabete (eterogeneità della malattia cronica renale diabetica) tra l’animale e l’uomo e il breve periodo di follow up dei diversi studi clinici finora effettuati (Kawanami D. et al., 2021).