Importanza del profilo genetico nella suscettibilità alla sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurologica cronica associata all'infiammazione e alla neurodegenerazione del sistema nervoso centrale (SNC), entrambe mediate da una risposta immunitaria non regolata. La patologia è caratterizzata da infiltrati infiammatori ben marcati, dalla rottura delle guaine mieliniche, dall’attivazione della microglia, dalla proliferazione di astrociti e gliosi e da gradi variabili di degenerazione assonale legata allo stress ossidativo e al danno mitocondriale. Le lesioni demielinizzate sono disseminate attraverso il SNC, coinvolgendo sia la sostanza bianca che quella grigia. La diagnosi viene effettuata valutando l'anamnesi, la risonanza magnetica (MRI), le analisi del liquido cerebrospinale, gli esami del sangue e lo stato fisico. Quindici anni dopo la diagnosi, più dell'80% dei pazienti presenta limitazioni funzionali e/o cognitive e circa la metà richiede assistenza per camminare. Ad oggi non esiste una cura specifica per questa malattia antigene-specifica, ma sono stati messi a punto cure farmacologiche e trattamenti applicati da team multidisciplinari per migliorare lacondizione di vita dei malati. Le cause principali della sclerosi multipla sono attribuibili a fattori ambientali, come bassi livelli di vitamina D, fumo, infezione dal virus di Epstein-Barr (EBV) e fattori genetici. Uno studio longitudinale di popolazione su gemelli affetti da sclerosi multipla in Canada, ha rilevato che i monozigoti hanno un tasso di concordanza più elevato, pari al 25,3%, rispetto al 5,4% dei gemelli dizigoti. Studi sull’intero genoma (GWAS: genome-wide association study) hanno dimostrato che i geni che codificano per le molecole presentanti l'antigene all'interno della regione MHC, rappresentano la più grande componente del rischio genetico per la SM. Il fattore patogenetico per eccellenza è l’antigene leucocitario umano HLA-DRB1*15:01, espresso maggiormente nelle donne. Sono coinvolti però anche altri geni non HLA, come il gene Lnc-DC che è sovraespresso nei pazienti HLA-DRB1*15:01 con sclerosi multipla. L'infezione primaria sintomatica da EBV è in associazione con il principale fattore di rischio genetico HLA-DRB1, portando ad un aumento di 7 volte il rischio di SM. I dati epidemiologici propongono l'esistenza di agenti infettivi che aumentano il rischio di SM se acquisiti nell'adolescenza, ma non se l'infezione primaria si è verificata durante l'infanzia. EBV è in grado di trasformare le cellule B che agiscono come cellule presentanti l’antigene per le cellule T cross-reattive, causando una risposta immunitaria incontrollata, attivando le cellule mieloidi con citochine pro-infiammatorie per avviare l'immunopatologia osservata nella SM con danno mielinico. È stato riscontrato che i familiari dei pazienti SM-positivi hanno un rischio più elevato di contrarre, oltre che la sclerosi multipla, altre malattie autoimmuni perché diversi loci della SM sono stati associati a patologie quali: celiachia, diabete di tipo I (T1D), artrite reumatoide (RA), cirrosi biliare, psoriasi, lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia infiammatoria intestinale (IBD). Nell'ultimo decennio, la comprensione della genetica della SM si è espansa, ma è evidente che molte aree di ricerca devono ancora essere esplorate per tradurre le scoperte genetiche in meccanismi biologici. Saranno necessari ulteriori studi GWAS funzionali su loci SM-specifici per chiarire meglio gli aspetti legati alla suscettibilità genetica.