Excessive lipolysis as a potential driver of cancer cachexia.

Cancer-associated cachexia is a multifactorial syndrome present in up to 80% of cancer patients. It is highly invalidating, causing total body weight loss and impaired physical function, also leading to death in around 20% of cases. Moreover, cachexia compromises patient tolerance to cancer treatment and therapies, decreasing patient’s life quality and lifespan. Nonetheless, the driving mechanisms of cachexia are still unclear and it still represent an unmet clinical need. The main hallmarks of cachexia are skeletal muscle wasting and loss of adipose tissue, resulting in general body weight loss. Altered mitochondrial function, release of inflammatory cytokines and increased protein degradation are among the mechanisms causing skeletal muscle loss, whereas white adipose tissue (WAT) loss was demonstrated to be partially caused by an induction of lipolysis, hypermetabolism and WAT browning. In this thesis, I analyse three papers (Das et al., 2011; Fukawa et al., 2016; Liu et al., 2024), together with other studies, that focus on the potential effects of excessive lipolysis in the progression of cachexia. Additionally, the authors of the papers also explore the possible link between lipolysis and fatty acid oxidation with muscle atrophy. Das et al. focalise on the effects of cancer-mediated excessive lipolysis on body and tissue weights. By knocking-out the lipolytic enzymes Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) and Hormone-sensitive Lipase (HSL), the authors demonstrate that lipolysis is a driver of adipose tissue loss and skeletal muscle wasting in a mouse model of cancer cachexia. Fukawa et al. analyse the impact of free fatty acid (FFA) oxidation on cachectic murine models and cachectic human myotubes samples. Pharmacological inhibition of FFA oxidation with etomoxir resulted in a protection against both WAT and skeletal muscle wasting. Additionally, Suriben et al. propose a strategy to counteract cancer cachexia by decreasing lipid mobilization and oxidation rate through the inhibition of the GDF15 pathway, using a monoclonal antibody (3P10), whose results were consistent with the ones from Fukawa et al. The third paper (Liu et al., 2024) focuses on the role of lactate in cachexia. It demonstrates the key role of lactate-GPR81 pathway in the induction of WAT browning, which in turn is responsible for augmented lipid consumption and worsening of cachexia. The performed experiments provide evidence that the activation of lactate-GPR81 axis is a driver of cachexia and GPR81 inhibition could mitigate body weight loss as well as WAT and skeletal muscle wasting. The goal of this thesis, through the study of the literature, is to clarify the role of lipolysis and other lipid-mobilizing mechanisms in the progression of the disease and highlight the proposed therapeutical strategies that aim to protect from cachexia and ameliorate the overall health and the quality of life of cachectic patients.

La cachessia associata al cancro è una sindrome multifattoriale presente in fino all'80% dei pazienti oncologici. Essa è altamente invalidante, poiché causa una perdita di peso corporea importante e impatta sulle funzioni fisiche e motorie, portando alla morte in circa il 20% dei casi. Inoltre, la cachessia compromette la tolleranza del paziente ai trattamenti e alle terapie oncologiche, riducendo la qualità e la durata della vita del paziente. Tuttavia, i meccanismi che guidano la cachessia sono ancora poco chiari e rappresentano un insoddisfatto quesito clinico. I principali segni distintivi della cachessia sono la perdita di massa muscolare scheletrica e la perdita di tessuto adiposo, che portano ad una generale perdita di peso corporeo. Tra le cause della perdita di massa muscolare ci sono l’alterazione della funzione mitocondriale, il rilascio di citochine infiammatorie e l'aumento della degradazione proteica, mentre la perdita di tessuto adiposo bianco è parzialmente causata da un'induzione della lipolisi, da uno stato di ipermetabolismo e dal browning del tessuto adiposo bianco. In questa tesi, analizzo tre articoli (Das et al., 2011; Fukawa et al., 2016; Liu et al., 2024), insieme ad altri studi, che si concentrano sui potenziali effetti di un’eccessiva lipolisi nella progressione della cachessia. Inoltre, gli autori degli articoli esplorano anche il possibile legame tra lipolisi, ossidazione degli acidi grassi e atrofia muscolare. L’articolo di Das et al. si focalizza sugli effetti dell’eccessiva lipolisi mediata dal cancro sulla massa corporea e tissutale. Attraverso il knock-out degli enzimi lipolitici Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) e Hormone-sensitive Lipase (HSL), gli autori dimostrano che la lipolisi è un fattore determinante nella perdita di tessuto adiposo e nella perdita di massa muscolare scheletrica in modelli murino di cachessia legata al cancro. Fukawa et al. Analizzano invece l'impatto dell'ossidazione degli acidi grassi liberi su modelli murini cachettici e campioni di miotubi umani cachettici. L'inibizione farmacologica dell'ossidazione degli acidi grassi, ottenuta utilizzando etomoxir, ha portato a una protezione contro la perdita sia di tessuto adiposo che di massa muscolare. In linea con questi risultati, Suriben et al. Propongono anch’essi una strategia per contrastare la cachessia, ovvero riducendo la mobilizzazione e l’ossidazione dei lipidi attraverso l'inibizione del pathway di GDF15, utilizzando un anticorpo monoclonale (3P10). Il terzo articolo (Liu et al., 2024) si concentra sul ruolo del lattato nella cachessia. Dimostra il ruolo chiave del pathway lattato-GPR81 nell'induzione del browning del tessuto adiposo bianco, che a sua volta è responsabile di un maggiore consumo di lipidi e di un notevole peggioramento della condizione cachettica. Gli esperimenti eseguiti in questo studio attestano che l'attivazione dell'asse lattato-GPR81 è un fattore determinante della cachessia e che l'inibizione di GPR81 potrebbe mitigare la perdita di peso corporeo, così come la perdita di tessuto adiposo bianco e di massa muscolare scheletrica. L'obiettivo di questa tesi, attraverso lo studio degli articoli presenti in letteratura, è chiarire il ruolo della lipolisi e di altri meccanismi di mobilizzazione lipidica nella progressione della malattia e evidenziare le strategie terapeutiche proposte, che mirano a proteggere dalla cachessia e a migliorare la salute complessiva e la qualità della vita dei pazienti cachettici.