Alchenilazione di ammidi non attivate promosse da organolitiati α-sililati in condizioni non convenzionali

Organolithium compounds are highly reactive species and require specialized handling techniques. The reactions are typically carried out in an inert atmosphere and sometimes at extremely low temperatures, using strictly anhydrous aprotic solvents (the so-called VOCs). These operating conditions, however, do not correspond to the principles of sustainability dictated by Green Chemistry, therefore in recent years the scientific community has focused on the possibility of carrying out synthetic transformations using different organolithium compounds in unconventional reaction conditions, i.e. under air, room temperature and using more sustainable solvents. In this field, the research group in which I carried out my thesis has recently contributed by demonstrating how it is possible to exploit the reactivity of organolithiums under aerobic conditions to perform regioselective deprotonations and highly chemoselective nucleophilic acyl substitution reactions. My thesis work is therefore focused on the use of a particular and promising organolithium, trimethylsilyl methylithium (TMSCH2Li), for the conversion of non-activated amides into α,β-unsaturated ketones. The reaction was studied both under an inert atmosphere and under “open air” conditions, leading to good results in both cases. The main green aspects of the methodology reside in the choice of the solvent used in the reactions, that is 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF) and cyclopentyl methyl ether (CPME), and in the choice of temperature, in fact, it is possible to carry out each reaction at room temperature avoiding the use of cryogenic conditions. Preliminary mechanistic insights have highlighted the formation of two different lithiated species depending on the reaction medium used, which in the presence of an electrophile such as an aldehyde lead to a single product, the corresponding α,β-unsaturated ketone with excellent stereoselectivity towards the E isomer. This discovery allowed the isolation and characterization of several α,β-unsaturated ketones with yields between 50-70%, and the methodology was efficiently exploited for the preparation of some chalcones of pharmacological interest with promising biological activity. Regarding future perspectives, it would be interesting to extend the choice of the electrophile using, for example, amides or ketones to obtain a remarkable variety of products and, finally, to completely elucidate the reaction mechanism by further experimental experiments and DFT calculations.

I composti organolitio sono specie altamente reattive e richiedono tecniche di manipolazione specializzate. Le reazioni vengono tipicamente condotte in atmosfera inerte a temperature talvolta estremamente basse, utilizzando solventi aprotici rigorosamente anidri (i cosiddetti VOC). Queste condizioni operative, tuttavia, non rispondono ai principi di sostenibilità dettati dalla Green Chemistry; pertanto, negli ultimi anni la comunità scientifica si è focalizzata sulla possibilità di effettuare trasformazioni sintetiche utilizzando diversi organolitiati in condizioni di reazione non convenzionali, ovvero all’aria, temperatura ambiente, e utilizzando solventi con caratteristiche più sostenibili. In questo campo, il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto il mio lavoro di tesi ha recentemente contribuito dimostrando come sia possibile sfruttare la reattività degli organolitio in condizioni aerobiche per effettuare deprotonazioni regioselettive e reazioni di sostituzione nucleofila acilica altamente chemoselettive. Il mio lavoro di tesi si è quindi focalizzato sull’utilizzo di un particolare e promettente organolitiato, il trimetilsililmetilitio (TMSCH2Li), per la conversione di ammidi non attivate in chetoni α,β-insaturi. La reazione è stata studiata sia in atmosfera inerte, sia in condizioni “open air” portando a buoni risultati in entrambi i casi. I maggiori aspetti green della metodologia risiedono nella scelta del solvente utilizzato nelle reazioni, ovvero il 2-metiltetraidrofurano (2-MeTHF) e il ciclopentil metil etere (CPME), e nella scelta della temperatura, infatti, è possibile eseguire ogni reazione a temperatura ambiente evitando l’uso di condizioni criogeniche. Prove meccanicistiche preliminari hanno evidenziato la formazione di due diverse specie litiate a seconda del mezzo di reazione utilizzato, che in presenza di un elettrofilo quale un’aldeide portano all’ottenimento di un unico prodotto di reazione, ovvero il corrispondente chetone α,β-insaturo con una eccellente stereoselettività a favore dell’isomero E. Tale scoperta ha permesso l’isolamento e la caratterizzazione di diversi chetoni α,β-insaturi con rese tra il 50-70%, e la metodologia è stata efficacemente sfruttata per la preparazione di alcuni calconi di interesse farmacologico con promettente attività biologica. Per quanto riguarda le prospettive future, risulterebbe interessante estendere la scelta dell’elettrofilo impiegando, ad esempio, ammidi o chetoni per ottenere una notevole varietà di prodotti e, infine, elucidare completamente il meccanismo di reazione attraverso ulteriori prove sperimentali e calcoli DFT.