Long-term potentiation (LTP) is a physiological phenomenon that consists of strengthening synaptic communication. It is a specific type of synaptic plasticity that affects the synapses between CA1 and CA3 cells in the hippocampus and is often associated, due to its molecular characteristics, with learning and memory. In long-term potentiation, there is an alteration in the permeability of the postsynaptic membrane to ion flow, initially due to the activation of the NMDA receptor and subsequently the AMPA receptor; both are activated through interaction with glutamate. This increase in membrane permeability to ion flow is due to structural alterations of the postsynaptic membrane, involving the recruitment of new AMPA receptors into the membrane. In this context, a crucial aspect of this recruitment of AMPA receptors at the synapse, which is essential for proper synaptic potentiation, is considered—specifically, the interactions that the AMPA receptor establishes with proteins responsible for positioning and properly anchoring the receptor in the membrane. In particular, the involvement of cytoplasmic proteins, transmembrane proteins, and soluble proteins in the inter-synaptic space is considered. Firstly, is examined the interaction of the AMPA receptor with the auxiliary subunit TARP-γ8 and the scaffold protein PSD-95, the latter being responsible for organizing the AMPA receptor into clusters localized in specific membrane domains. The inability of the AMPA/TARP-γ8 complex to correctly interact with PSD-95, and thus “capture” the receptors in the membrane, completely prevents the manifestation of any form of synaptic potentiation. The next interaction analyzed is with the transmembrane protein Np65. This protein contributes to anchoring the receptor in the membrane by specifically interacting with the N-terminal domain of the GluA1 subunit of the receptor, which is the subunit most involved in synaptic potentiation. This interaction is fundamental for maintaining synaptic potentiation. The last interaction examined is between the AMPA receptor and Noe1, a soluble protein in the inter-synaptic space. Noe1 is a protein capable of determining the distribution of the receptor at synapses and contributes to organizing it into clusters. In its absence, synaptic potentiation is not as pronounced or stable as in normal conditions. Moreover, Noe1 connects the AMPA receptor to a wide range of soluble proteins in the inter-synaptic space, such as Brorin, or proteins anchored in the presynaptic membrane, such as neurexin 1. This protein network also plays an important role in incorporating the receptor at the postsynaptic terminal and ensuring the expression of robust and long-lasting synaptic potentiation. In light of these interactions, an "interactome" complex of the AMPA receptor can be defined, whose role in recruiting and immobilizing the receptor at the synaptic membrane is fundamental for potentiating synapses.
Il potenziamento a lungo termine (LTP) è un fenomeno fisiologico che consiste nel rafforzamento della comunicazione sinaptica. Si tratta di una particolare tipologia di plasticità sinaptica che interessa le sinapsi tra le cellule CA1 e CA3 dell’ippocampo, e che per le sue caratteristiche molecolari è spesso associato all’apprendimento e della memoria. Nel potenziamento a lungo termine si osserva un’alterazione della permeabilità della membrana postsinaptica al passaggio di ioni, dovuta dapprima all’attivazione del recettore NMDA e successivamente del recettore AMPA; entrambi sono attivati dall’interazione con il glutammato. Questo aumento della permeabilità della membrana al passaggio di ioni è dovuto ad alterazioni strutturali della membrana post-sinaptica che vede il reclutamento in membrana di nuovi recettori AMPA. In esame viene preso in considerazione un aspetto di questo reclutamento del recettore in corrispondenza della sinapsi che risulta essere cruciale per una corretta espressione del potenziamento sinaptico, ovvero le interazioni che il recettore AMPA instaura con proteine il cui ruolo è quello di posizionare e ancorare correttamente il recettore in membrana. In particolare viene preso in considerazione il coinvolgimento di proteine citoplasmatiche, transmembrana, e proteine che si trovano solubili nello spazio inter-sinaptico. Innanzi tutto viene preso in considerazione il legame del recettore AMPA con la subunità ausiliare TARP-γ8 e la proteina “scaffold” PDS-95, responsabile nell’organizzare il recettore AMPA in cluster localizzati in specifici domini di membrana; l’impossibilità del complesso AMPA/ TARP-γ8 di interagire correttamente con PDS-95, e quindi di “catturare” i recettori in membrana, impedisce completamente la manifestazione di alcuna forma di potenziamento della sinapsi. Successivamente viene presa in considerazione l’interazione con la proteina trans-membrana Np65: essa contribuisce ad ancorare il recettore in membrana, interagendo in maniera specifica con il dominio N-terminale della subunità GluA1 del recettore, che è la subunità maggiormente coinvolta nel potenziamento della sinapsi; l’interazione risulta essere fondamentale al mantenimento del potenziamento della sinapsi. L’ultima interazione presa in analisi è quella tra il recettore AMPA e Noe1, una proteina solubile dello spazio inter-sinaptico. Noe1 è una proteina capace di determinare la distribuzione del recettore a livello delle sinapsi e contribuisce all’organizzazione in cluster; in sua assenza il potenziamento della sinapsi non risulta essere così marcato e stabile rispetto alle condizioni normali. Non solo, ma Noe1 connette il recettore AMPA ad un ampio spettro di proteine solubili nello spazio inter-sinaptico, come ad esempio la Brorina, o che sono ancorate nella membrana pre-sinaptica, come la neurexina 1; anche questo network proteico ha un ruolo importante nel incorporare il recettore in corrispondenza del terminale postsinaptico e nel garantire l’espressione di un robusto e duraturo potenziamento delle sinapsi. In virtù di queste interazioni si può definire un complesso “interattoma” del recettore AMPA, il cui ruolo di reclutare e immobilizzare il recettore in corrispondenza della membrana sinaptica è fondamentale nel potenziare le sinapsi
Il reclutamento e il ruolo dei recettori AMPA nel Potenziamento a Lungo Termine
GIACOMIN, LORENA
2023/2024
Abstract
Il potenziamento a lungo termine (LTP) è un fenomeno fisiologico che consiste nel rafforzamento della comunicazione sinaptica. Si tratta di una particolare tipologia di plasticità sinaptica che interessa le sinapsi tra le cellule CA1 e CA3 dell’ippocampo, e che per le sue caratteristiche molecolari è spesso associato all’apprendimento e della memoria. Nel potenziamento a lungo termine si osserva un’alterazione della permeabilità della membrana postsinaptica al passaggio di ioni, dovuta dapprima all’attivazione del recettore NMDA e successivamente del recettore AMPA; entrambi sono attivati dall’interazione con il glutammato. Questo aumento della permeabilità della membrana al passaggio di ioni è dovuto ad alterazioni strutturali della membrana post-sinaptica che vede il reclutamento in membrana di nuovi recettori AMPA. In esame viene preso in considerazione un aspetto di questo reclutamento del recettore in corrispondenza della sinapsi che risulta essere cruciale per una corretta espressione del potenziamento sinaptico, ovvero le interazioni che il recettore AMPA instaura con proteine il cui ruolo è quello di posizionare e ancorare correttamente il recettore in membrana. In particolare viene preso in considerazione il coinvolgimento di proteine citoplasmatiche, transmembrana, e proteine che si trovano solubili nello spazio inter-sinaptico. Innanzi tutto viene preso in considerazione il legame del recettore AMPA con la subunità ausiliare TARP-γ8 e la proteina “scaffold” PDS-95, responsabile nell’organizzare il recettore AMPA in cluster localizzati in specifici domini di membrana; l’impossibilità del complesso AMPA/ TARP-γ8 di interagire correttamente con PDS-95, e quindi di “catturare” i recettori in membrana, impedisce completamente la manifestazione di alcuna forma di potenziamento della sinapsi. Successivamente viene presa in considerazione l’interazione con la proteina trans-membrana Np65: essa contribuisce ad ancorare il recettore in membrana, interagendo in maniera specifica con il dominio N-terminale della subunità GluA1 del recettore, che è la subunità maggiormente coinvolta nel potenziamento della sinapsi; l’interazione risulta essere fondamentale al mantenimento del potenziamento della sinapsi. L’ultima interazione presa in analisi è quella tra il recettore AMPA e Noe1, una proteina solubile dello spazio inter-sinaptico. Noe1 è una proteina capace di determinare la distribuzione del recettore a livello delle sinapsi e contribuisce all’organizzazione in cluster; in sua assenza il potenziamento della sinapsi non risulta essere così marcato e stabile rispetto alle condizioni normali. Non solo, ma Noe1 connette il recettore AMPA ad un ampio spettro di proteine solubili nello spazio inter-sinaptico, come ad esempio la Brorina, o che sono ancorate nella membrana pre-sinaptica, come la neurexina 1; anche questo network proteico ha un ruolo importante nel incorporare il recettore in corrispondenza del terminale postsinaptico e nel garantire l’espressione di un robusto e duraturo potenziamento delle sinapsi. In virtù di queste interazioni si può definire un complesso “interattoma” del recettore AMPA, il cui ruolo di reclutare e immobilizzare il recettore in corrispondenza della membrana sinaptica è fondamentale nel potenziare le sinapsi| File | Dimensione | Formato | |
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