Analisi del ruolo dei neuropeptidi nell'emicrania durante il trattamento anti-CGRP: studio con structural equation modeling

INTRODUCTION: Anti-CGRP monoclonal antibodies (mAbs) have radically changed the therapeutic management of high-frequency migraine, a condition with severe implications on both patient’s quality of life and social and health care costs. This efficacy is due to the specificity of their target, the CGRP pathway, which has been the subject of several studies demonstrating its implication in migraine attack pathophysiology. Other peptides such as PACAP-38 and Orexin-A have also been investigated, although with more uncertain results. Further studies of factors associated with clinical response to this treatment would expand pathophysiological knowledge in this area as well as further optimize therapeutic benefit. OBJECTIVE: To analyze the role of neuropeptides during anti-CGRP treatment, and to identify possible predictors of therapeutic response, by collecting key clinical information, determining plasma levels of CGRP, PACAP, Orexin-A, and administering 5 questionnaires regarding sleep quality (PSQI questionnaire), allodynia (ASC-12 questionnaire), anxiety and depressed mood levels in patients (S.T.A.I. Y-1, S.T.A.I. Y-2, B.D.I. - II). PATIENTS AND METHODS: 20 patients who started mAbs therapy were enrolled since 1 September 2022. During the first visit (T0), clinical-anamnestic information was collected, blood samples were taken to measure neuropeptide concentration, and the 5 questionnaires were administered. The clinical course was then re-evaluated at 3 months (T3), based on monthly migraine days (MMD), monthly use of symptomatic medications, and migraine functional impact rating scales (MIDAS and HIT6). The collected data were analyzed by S.E.M. (Structural Equation Modeling) to develop a predictive model of treatment response based on the clinical and biochemical characteristics of patients at T0. This type of multivariate analysis allows new composite variables (called latent variables) to be defined through quantitative relationships with the observed variables. Thus, the latent variables NeuP (CGRP, PACAP-38 and Orexin-A) and MigBurd T0 (MIDAS and MMD at T0) were obtained and via S.E.M. their relationship with the determinant variables for initiation and continuation of mAbs therapy was defined. RESULTS: By controlling for the main confounding variables, the PSQI score is directly correlated with the MIDAS score at T0, while MMD at T0 has a direct relationship with the PSQI score itself, with age and with BMI. The latent variable MigBurd T0 is a predictor of the MIDAS T3 score, which correlates directly with the plasma value of CGRP and inversely with that of PACAP-38, age and BMI. Similarly, the concentrations of the two peptides are significantly associated with MMD frequency at T3, of which the PSQI score is also a predictor. CONCLUSIONS: The neurobiological setting (CGRP and PACAP) may be crucial in the variability of clinical response to mAbs therapy even in the short term (first trimester). Easy-to-manage tools such as the Perceived Sleep Quality Assessment (PSQI) may also be considered to estimate therapeutic efficacy. Further studies are needed to investigate and quantify the predictive value of these markers in the context of preventive anti-CGRP therapy.

INTRODUZIONE: Gli anticorpi monoclonali (mAbs) anti-CGRP hanno cambiato radicalmente la gestione terapeutica dell’emicrania ad alta frequenza, patologia con ripercussioni molto significative sia sulla qualità di vita del paziente sia sui costi sociosanitari. Questa efficacia è dovuta alla specificità del loro target, il pathway del CGRP, che è stato oggetto di vari studi dimostranti la sua implicazione nella fisiopatologia dell’attacco emicranico. Anche altri peptidi quali PACAP-38 e Orexina-A sono stati considerati, anche se con risultati più incerti, nella patogenesi della malattia. Ulteriori indagini sui fattori associati alla risposta clinica a questo trattamento permetterebbero di espandere le conoscenze fisiopatologiche oltre che ottimizzare ulteriormente il beneficio terapeutico. OBIETTIVO: Analizzare il ruolo dei neuropeptidi durante il trattamento anti-CGRP, ed identificare predittori di risposta terapeutica, tramite la rilevazione delle principali informazioni cliniche, la determinazione dei livelli plasmatici di CGRP, PACAP, Orexina-A, e la somministrazione di 5 questionari riguardanti la qualità del sonno (questionario PSQI), l’allodinia (questionario ASC-12), il livello d’ansia e il tono dell’umore nei pazienti (questionari S.T.A.I. Y-1, S.T.A.I. Y-2, B.D.I. – II). PAZIENTI E METODI: dal 1° settembre 2022 sono stati arruolati 20 pazienti che hanno avviato la terapia con mAbs. Durante la prima visita (T0), sono state raccolte le informazioni clinico-anamnestiche, è stato effettuato il prelievo di sangue per la misurazione della concentrazione dei neuropeptidi e sono stati somministrati i 5 questionari. L’andamento clinico è stato poi rivalutato a 3 mesi (T3), in base alla frequenza mensile di attacco emicranico (monthly migraine days, MMD), all’utilizzo mensile di farmaci sintomatici e con scale di valutazione dell’impatto funzionale dell’emicrania (MIDAS e HIT6). I dati raccolti sono stati analizzati tramite S.E.M. (Structural Equation Modeling), per sviluppare un modello predittivo di risposta al trattamento basato sulle caratteristiche cliniche e biochimiche dei pazienti a T0. Questo tipo di analisi multivariata permette di definire nuove variabili composite (dette latenti), tramite le relazioni quantitative con le variabili osservate. Sono state quindi ottenute le variabili latenti NeuP (CGRP, PACAP-38 e Orexina-A) e Mig_Burd T0 (MIDAS e MMD a T0) e tramite S.E.M. ne è stata definita la relazione con le variabili determinanti per l’avvio e la prosecuzione della terapia con monoclonali. RISULTATI: Controllando per le principali variabili confondenti, il punteggio PSQI risulta direttamente correlato con il punteggio MIDAS a T0, mentre la frequenza di attacco (MMD a T0) presenta una relazione diretta con il punteggio PSQI stesso, con l’età e con il BMI. La variabile latente Mig_Burd T0 è un predittore del punteggio MIDAS T3, correlato direttamente al valore plasmatico di CGRP e inversamente a quello di PACAP-38, all’età e al BMI. Allo stesso modo, le concentrazioni dei due peptidi sono significativamente associate alla frequenza MMD a T3, di cui risulta predittore anche il punteggio PSQI. CONCLUSIONI: Il setting neurobiologico (CGRP e PACAP) può essere determinante nella variabilità della risposta clinica alla terapia con mAbs anche a breve termine (primo trimestre). Anche strumenti di facile gestione come la valutazione della qualità del sonno percepita (PSQI) possono essere considerati per stimare l’efficacia terapeutica. Ulteriori studi permetteranno di approfondire e quantificare il valore predittivo di questi marcatori nel contesto della terapia preventiva anti-emicranica.