Phenotypic variability in Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome: cluster analysis encompassing data from original and literature cases

BACKGROUND. La sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) è una rara malattia da prioni di origine genetica. La mutazione più frequentemente riscontrata nei pazienti affetti dalla malattia è la sostituzione della prolina con leucina al codone 102 (P102L) del gene PRNP. I casi di P102L GSS hanno una presentazione clinica estremamente variabile e la causa di tale variabilità rimane ad oggi scarsamente compresa. OBIETTIVI. Identificare dei gruppi fenotipici nella P102L GSS e indagare gli elementi che ne influenzano la variabilità fenotipica. METODI. È stata condotta un’analisi retrospettiva della documentazione clinica dei pazienti con conferma di P102L GSS valutati nel periodo 1987-2022 presso le Cliniche Neurologiche Universitarie dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino. I dati ottenuti sono stati uniti a quelli dei casi di P102L GSS ad oggi pubblicati, raccolti mediante una revisione della letteratura. Oltre a una statistica descrittiva dell’intero campione, per definire i gruppi fenotipici è stata condotta una k-means cluster analysis basata sull’età e sui sintomi d’esordio della malattia. RISULTATI. La ricerca ha raccolto i dati clinici di 10 pazienti e di 243 casi descritti in letteratura. L’analisi statistica dell’intero campione ha dimostrato una grande variabilità nel quadro clinico della P102L GSS, con atassia e declino cognitivo a costituire le principali manifestazioni. La k-means cluster analysis ha individuato quattro gruppi con differenze significative nelle manifestazioni all’esordio e nel decorso clinico: un gruppo “A esordio precoce e lunga sopravvivenza”, un gruppo “Con declino cognitivo e rapida progressione”, un gruppo “A esordio tardivo con fenotipo classico” e un gruppo “A esordio sensitivo / motorio”. DISCUSSIONE E CONCLUSIONI. La presente tesi rappresenta la più ampia casistica italiana di P102L GSS mai descritta e la più numerosa collezione di casi pubblicati mai raccolta. Nonostante la confermata elevata variabilità di presentazione clinica della malattia, il riconoscimento dei quattro gruppi fenotipici riveste un notevole significato nell’approccio diagnostico e nella valutazione prognostica della GSS. I fattori sottostanti alla variabilità clinica rimangono in larga parte non spiegati e, sebbene i dati preliminari sul ruolo del codone 129 siano incoraggianti, sono richiesti ulteriori studi per rafforzare tale ipotesi. KEYWORDS. Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome; Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease; GSS; Hereditary human prion diseases; P102L mutation.

BACKGROUND. Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS) is a rare genetic prion disease. A proline to leucine substitution in codon 102 (P102L) in the PRNP gene is the most frequent mutation in affected patients. P102L GSS cases have a highly variable clinical presentation, and the underlying cause of this variability remains poorly understood. OBJECTIVES. This thesis aims at defining phenotypic groups of P102L GSS and investigating the elements that influence phenotypic variability. METHODS. Clinical data of patients with confirmed P102L GSS evaluated in the period 1987-2022 at the Neurology Clinic of the University of Turin, at the Azienda Ospedaliera Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, were retrospectively analyzed. Data were merged with findings obtained from a literature review of P102L GSS published cases. In addition to descriptive statistics of the whole sample, a k-means cluster analysis based on the age of onset and onset symptoms was performed to define P102L GSS phenotypic groups. RESULTS. Clinical records from 10 original cases and 243 literature case reports resulted from the research. Statistical analysis of combined data showed great variability in clinical manifestations among P102L GSS cases, with ataxia and cognitive decline being the prominent features. K-means cluster analysis resulted in four distinct groups with statistically significant differences in onset presentation and clinical course: an “Early onset and long-survival” group, a “Cognitive impairment and rapid progression” group, a “Late onset with classic phenotype” group, and a “Sensory / Motor onset” group. DISCUSSION AND CONCLUSION. This thesis represents the largest Italian case series ever described and the largest published case collection to date. Although the clinical presentation of P102L GSS was confirmed to be highly variable, the cluster analysis identified four groups that appear meaningful for the diagnostic approach and the prognostic evaluation of GSS. Factors underlying the clinical variability remain largely unexplained, and, despite preliminary data on the role of polymorphism at codon 129 being encouraging, further investigations are required. KEYWORDS. Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome; Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease; GSS; Hereditary human prion diseases; P102L mutation.