Immunoterapia CAR-T

L’immunoterapia è ritenuta l’ultima frontiera nella lotta contro il cancro e si basa su concetto di contrastare le neoplasie come se fossero un’infezione, andando a potenziare il sistema immunitario del paziente in modo da renderlo capace di riconoscere le cellule tumorali e combatterle. Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse strategie di immunoterapia e la terapia CAR-T è una di queste. CAR-T è l’acronimo inglese “Chimeric Antigen Receptor”. Le terapie CAR-T sono a base di linfociti T esprimenti un recettore chimerico, specifico nel riconoscimento di un antigene. Sono cure personalizzate: le cellule T vengono prelevate dal paziente, ingegnerizzate ex-vivo con un costrutto CAR mirato al riconoscimento degli antigeni tumorali e successivamente vengono rinfuse nel paziente. La terapia con cellule CAR-T ha dimostrato un notevole successo nella cura delle neoplasie ematologiche (CD19 e BCMA sono gli antigeni più mirati), invece, per i tumori solidi ci sono ancora alcuni aspetti da chiarire, i quali sono oggetto di numerosi studi. In alcune tipologie di tumori solidi, le cellule tumorali presentano il gene che codifica per HER2 mutato, con conseguente iperproduzione della proteina. HER2 è il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale e il suo ruolo è quello di promuovere la crescita cellulare. Quindi HER2 è l’antigene preso come bersaglio dalle cellule CAR- T ma è necessario tenere in considerazione che HER2 è anche espresso dalle cellule sane, in livelli inferiori. La molecola CAR è costituita da 3 porzioni: una extracellulare, una transmembrana e una intracellulare. Al fine di ottimizzare quest’ultimo dominio, sono state prodotte cinque generazioni di cellule CAR-T. Il legame della molecola CAR all’antigene tumorale determina la formazione della sinapsi immunitaria (IS), la quale da avvio alla funzione effettrice del linfocita T . La cellula CAR-T può indurre la lisi delle cellule tumorali principalmente mediante due meccanismi. Consapevoli delle diversità che caratterizzano le due tipologie di cancro, ci sono numerosi studi mirati all’estensione dell’approccio di utilizzo delle CAR-T ai tumori solidi. Il caso studio presentato si pone come obiettivo il superamento di tali limiti, prendendo come oggetto di studio l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). IL PDAC è un tumore solido molto aggressivo e le attuali terapie consentono solamente di prolungare la sopravvivenza di alcuni mesi. In questo studio sono state utilizzate cellule CAR-T umane convenzionali e commutabili mirate all’antigene HER2, preso come bersaglio sulle cellule cancerose. Le cellule commutabili sono state realizzare per aumentare la specificità del linfocita CAR verso le cellule tumorali e la loro attività è regolata dalla somministrazione di un interruttore. Nella prima fase dello studio è stata valutata l’espressione di HER2 in un considerevole sottoinsieme di cellule tumorali PDAC. Successivamente alla trasduzione di tre colture, è avvenuto lo studio in vitro delle cellule HER2 CAR-T convenzionali e commutabili. Nello studio in vivo sono stati utilizzati modelli di xenotrapianto derivanti da pazienti con PDAC. In conclusione, la terapia cellulare CAR-T per l’adenocarcinoma pancreatico, attraverso il targeting di HER2, ha mostrato risultati promettenti. L’immunoterapia CAR-T nella lotta contro il cancro è una branca della ricerca in costante evoluzione. La terapia CAR-T rappresenta un cambio di paradigma nella cura dei pazienti oncologici.