La trasposizione anionica di Fries in condizioni aerobiche: un aiuto dalla Green Chemistry per la sintesi sostenibile di derivati dell’acido salicilico

Solvents are ubiquitous compounds used in large quantities in both academic research and industrial processes. Among these, volatile organic compounds (VOCs) are the most used solvents thanks to their excellent properties, but they possess significant disadvantages in terms of safety (flammability, formation of explosive peroxides, high toxicity) and environmental impact, such as accumulation in the atmosphere and scarce or absent biodegradability. Following the 12 principles of Green Chemistry, in recent years new reaction media have been studied to pursue an improvement in the sustainability of chemical processes. Deep Eutectic Solvents (DES) have emerged as viable alternatives to VOCs. DES are eutectic mixtures typically consisting of quaternary ammonium salts, such as choline chloride (ChCl), in combination with a hydrogen bond donor (e.g. glycerol, short chain carboxylic acids, urea, sugars). These are readily available compounds, inexpensive and mostly of natural origin. In contrast to VOCs, they possess low toxicity, low vapor pressure, they are biodegradable and non-flammable. In this context, the chemistry of organometallic reagents has recently undergone a real revolution. The traditional operating conditions (aprotic organic solvents in strictly anhydrous conditions, low temperatures and inert atmosphere) considered necessary due to the high sensitivity to air of these reagents, have been made more sustainable. Many examples in the literature have highlighted how the use of protic solvents and aerobic conditions provides excellent results comparable with standard conditions. Considering these recent developments, in this thesis the previous knowledge on the chemistry of organolithium in unconventional reaction media is exploited to promote the anionic ortho-Fries rearrangement (AoF) of O-aryl carbamates. The AoF is a useful transformation for the synthesis of salicylic acid derivatives, that are molecules of high interest in the pharmaceutical industry. It involves an intramolecular 1,3-O-C rearrangement of substituted aromatic compounds after an ortho-direct metallation by organometallic reagents. The goal of this work is therefore to make this synthetic methodology more accessible in accordance with the principles of Green Chemistry, using sustainable solvents such as DES and/or cyclopentyl methyl ether (CPME), rapid and simple operating conditions (room temperature, open-air). The scope of the reaction has been studied by examining various types of substrates, with particular regard to the chemo- and regioselectivity of the various organolithium reagents that can be used for this transposition. Finally, the AoF in these new reaction conditions has been applied to the synthesis and derivatization of small molecules of pharmaceutical and industrial interest, increasing the synthetic access to high added value products through a green methodology of significant importance in the current scenario.

I solventi sono composti ubiquitari utilizzati in grandi quantità sia nella ricerca di base a livello accademico che nei processi industriali. Tra questi, i composti organici volatili (Volatile Organic Compounds, VOCs) sono i solventi più comunemente utilizzati grazie alle loro eccellenti proprietà, ma possiedono notevoli svantaggi sia dal punto di vista della sicurezza (infiammabilità, tendenza alla formazione di perossidi esplosivi, alta tossicità) che dal punto di vista ambientale, quali l’accumulo nell’atmosfera e la scarsa o assente biodegradabilità. Seguendo le linee guida dettate dai 12 principi della Green Chemistry, la ricerca è orientata da alcuni anni verso lo studio di nuovi mezzi di reazione al fine di perseguire un miglioramento in termini di sostenibilità dei processi chimici. Tra questi i Deep Eutectic Solvents (DES) sono emersi come valide alternative ai VOCs. I DES sono miscele eutettiche costituite tipicamente da sali di ammonio quaternari, come la colina cloruro (ChCl), in combinazione con un donatore di legami a idrogeno (es. glicerolo, acidi carbossilici a catena corta, urea, zuccheri), composti facilmente disponibili, poco costosi e per la maggior parte di origine naturale. In contrasto con i VOCs, possiedono bassa tossicità, bassa tensione di vapore, non sono infiammabili e sono biodegradabili. In questo contesto, la chimica dei reagenti organometallici ha recentemente subito una vera e propria rivoluzione. Le tradizionali condizioni operative di utilizzo degli organolitiati (solventi organici aprotici in condizioni strettamente anidre, basse temperature e atmosfera inerte), considerate necessarie a causa dell’elevata sensibilità all’aria di questi reagenti, sono state rese più sostenibili, e numerosi esempi in letteratura hanno evidenziato come l’utilizzo di solventi protici e condizioni aerobiche fornisce ottimi risultati comparabili con le condizioni standard. Considerati questi recenti sviluppi, in questo lavoro di tesi le conoscenze pregresse sulla chimica degli organolitiati in mezzi di reazione non convenzionali vengono sfruttate per promuovere la migrazione anionica di Fries di O-aril carbammati. La trasposizione anionica di Fries è una trasformazione utile per la sintesi di derivati dell’acido salicilico, molecole di elevato interesse nell’industria farmaceutica, e prevede un riarrangiamento intramolecolare 1,3-O-C di composti aromatici sostituiti a seguito di una metallazione orto-diretta ad opera di reagenti organometallici. L’obiettivo di questo lavoro è quindi rendere più accessibile questa metodologia sintetica in accordo con i principi della Green Chemistry, attraverso l’impiego di solventi sostenibili come DES e/o ciclopentil metil etere (CPME) e di condizioni operative semplici (temperatura ambiente, all’aria) e rapide. L’applicabilità della reazione è stata studiata prendendo in esame varie tipologie di substrati, con particolare riguardo agli aspetti legati alla chemo- e regioselettività dei diversi reattivi organolitiati impiegabili per questa trasposizione. Infine, la trasposizione anionica di Fries in queste nuove condizioni di reazione sarà applicata alla sintesi e alla derivatizzazione di piccole molecole di interesse farmaceutico e industriale, aumentando le possibilità sintetiche di accesso a prodotti ad alto valore aggiunto attraverso una metodologia green di rilevante importanza nello scenario attuale.