Efficacia della proadrenomedullina medio-regionale (MR-proADM) rispetto ai biomarcatori standard come marcatore prognostico nei pazienti critici affetti da COVID-19: studio osservazionale prospettico su 16 mesi di pandemia (da Marzo 2020 a Giugno 2021) ​

BACKGROUND: Mid-regional Pro-Adrenomedullin (MR-proADM) is an endothelium- related peptide, predictive of death and multi-organ failure (MOF). In critical patients with COVID-19, MR-proadm levels, conditioned by endothelial damage induced by the virus, might allow the identification of patients most at risk of developing a serious disease. OBJECTIVE: to test the effectiveness of MR-proADM in comparison to standard biomarkers, lymphocyte subpopulations and immunoglobulins in describing severity and in predicting mortality in COVID-19-patients, including the subpopulation of patients undergoing veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (vv-ECMO).METHODS: Between March 2020 and June 2021, all adult patients hospitalized for SARS-CoV-2 pneumonia in the ICUs of the Molinette University Hospital– AOU "Città della Salute e della Scienza", Turin, were sequentially enrolled. All biomarkers under examination, including MR-proADM, were assessed within 48 hours of admission (“predictive value”) and on days 3 and 7. The difference in survival curves, with the MR-proADM cut-off set to 1.5 nmol/L, has been tested using the Log-rank test. MR-proADM predictive ability was compared using the area under the curve (AUC) and the 95% confidence interval of receiver- operating characteristics curves (ROC). RESULTS: 209 patients with high clinical severity were enrolled (SOFA 7, IQR 4-9; SAPS II 52, IQR 41-59; MuLBSTA 11, IQR 9-13). ICU and overall mortality were 55.5% and 60.8%, respectively. PCT, LDH, D-dimer, NT- proBNP, myoglobin, troponin, neutrophile count, lymphocyte count and natural killer lymphocyte count were significantly different between surviving and non-surviving patients, contrary to lymphocyte subpopulations and immunoglobulins. The 64.1% of patients contracted a superinfection during ICU stay, 9.6% of them within the first 48 hours from admission, 29.2% of them also presented septic shock. MR-proADM was significantly higher in non-surviving patients than in survivors (1.17±0.73 vs 2.31±2.63, p<0.0001). The Kaplan-Meier curve showed an increased risk of mortality with MR-proADM >1.5 nmol/L (p=0.001). The multivariate logistical regression model, adjusted for age, lactate concentration at admission, SOFA, MuLBSTA, superinfections, cardiovascular disease and cronic lung disease, evaluated within 48 hours from ICU admission, confirmed an odds ratio (OR) of 1.9 [IC 95%: 1.220-3.060] for MR-proADM predictive value. MR-proADM trend evaluated within 48 hours of admission, on days 3 and 7 of ICU stay, maintained a correlation with mortality (p<0.0001). Overall, MR-proADM had the best predictive ability (AUC=0.695 [IC95%: 0.624-0.759]). In the subpopulation of patients who underwent ECMO, the difference of MR-proADM values, in the first 48 hours from admission, between surviving and non-surviving patients, did not demonstrate statistical significance (p= 0,562). Values at day 3 and 7, instead, suggested a difference between the two groups, even if not statistically significant (p-value =0.08), due to low sample size and high mortality. CONCLUSIONS: in critical COVID-19-patients MR-proADM is confirmed to be the best biomarker for stratifying disease severity and mortality risk. Higher values of MR-proADM upon admission would seem to identify patients with a negative outcome and trend measurement over time emerges as an additional tool for assessing clinical progress.

INTRODUZIONE: Il frammento medio regionale della Pro-Adrenomedullina (MR- proADM) è un peptide endotelio-correlato predittivo di mortalità e di multi-organ failure (MOF). Nei pazienti critici affetti da COVID-19, i livelli di MR-proADM, condizionati dal danno endoteliale indotto dal virus, sembrano consentire l'identificazione precoce dei pazienti più a rischio di evoluzione severa. OBIETTIVO: verificare l'efficacia di MR- proADM rispetto ai biomarcatori standard, alle sottopopolazioni linfocitarie e alle immunoglobuline nel predire severità e mortalità dei pazienti critici affetti da COVID-19, compresi quelli sottoposti a veno-venous Extracorporeal Membrane Oxygenation (vv- ECMO). METODI: Tra marzo 2020 e giugno 2021, sono stati consecutivamente arruolati tutti i pazienti adulti ricoverati per polmonite da SARS-CoV-2 nelle terapie intensive (TI) del presidio Molinette – AOU “Città della Salute e della Scienza”, Torino. Tutti i biomarcatori in esame, compresa MR-proADM, sono stati valutati entro 48 ore dal ricovero (“valore predittivo”) e ai giorni 3 e 7. La differenza delle curve di sopravvivenza con il cut- off di MR-proADM 1.5 nmol/L è stata testata utilizzando il test Log-rank. La capacità predittiva è stata confrontata utilizzando l'area sotto la curva (AUC) e l'intervallo di confidenza (IC) al 95% delle curve di caratteristiche operative del ricevitore (ROC). RISULTATI: Sono stati arruolati 209 pazienti, di gravità clinica elevata (SOFA 7, IQR 4- 9; SAPS II 52, IQR 41-59; MuLBSTA 11, IQR 9-13). La mortalità in TI e quella complessiva sono state, rispettivamente, del 55.5% e del 60.8%. PCT, LDH, D-dimero, NT-proBNP, mioglobina, troponina, neutrofili, linfociti e linfociti natural killer sono risultati significativamente differenti tra sopravvissuti e non, a differenza di sottopopolazioni linfocitarie e immunoglobuline. Il 64.1% dei pazienti ha contratto una sovrainfezione durante la degenza, di cui il 9.6% nelle prime 24 ore; inoltre, di questi pazienti, il 29.2% ha presentato shock settico. MR-proADM è risultata significativamente più elevata nei pazienti deceduti, rispetto ai sopravvissuti (1.17±0.73 vs 2.31±2.63, p<0.0001). La curva Kaplan- Meier ha mostrato un rischio maggiore di mortalità con MR- proADM >1.5 nmol/L (p=0.001). Il modello di regressione logistica multivariata, aggiustato per età, lattato all’ingresso, SOFA, MuLBSTA, sovrainfezioni, cardiopatia e malattia polmonare cronica, ha confermato la sua significatività statistica con un odds ratio di 1.9 [IC 95%:1.220-3.060]. L’andamento temporale di MR-proADM entro 48 ore dall’ingresso, ai giorni 3 e 7 ha mantenuto correlazione con la mortalità (p<0.0001). MR-proADM ha avuto la migliore capacità predittiva (AUC=0.695 [IC95%: 0.624-0.759]). Nella sottopopolazione di pazienti con vv-ECMO la differenza dei valori di MRproADM, a 48 ore dall'ammissione, non è risultata statisticamente significativa tra sopravvissuti e non (p= 0,562). I valori ai giorni 3 e 7 suggeriscono invece una differenza tra i gruppi, benchè non statisticamente significativa (p= 0.08), date la bassa numerosità e l’alta mortalità. CONCLUSIONI: Nei pazienti critici affetti da COVID-19 MR-proADM si conferma il miglior biomarcatore per stratificare la progressione di malattia e predire la mortalità. Valori più elevati di MR-proADM all’ammissione identificano pazienti con outcome negativo e la misurazione a trend nel tempo emerge come ulteriore strumento di valutazione dell’andamento clinico.