Interferenti endocrini e diabete di tipo 2: gli effetti di bisfenolo A, S e F sui canali ionici delle cellule beta pancreatiche

Endocrine disruptors are exogenous chemicals that interfere with the physiological mechanisms of synthesis, transport, secretion and action of endogenous hormones, thus altering important body functions. Among these, bisphenols A, S and F (BPA, BPS and BPF) are polluting phenolic compounds, used in the production of polycarbonate plastics, able to bind receptors for estrogen ERbeta widely expressed in cells of different tissues, thus activating signaling pathways that modify their physiological activity. In particular, these three bisphenols can interfere with the functionality of pancreatic beta cells, responsible for biosynthesis and secretion of insulin (GSIS, glucose-stimulated insulin secretion) that, along with an adequate response by insulin-sensitive tissues (where glucose is absorbed), is essential for glucose homeostasis. Alterations of these two elements constitute the main etiological factors of the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM), a chronic metabolic disorder characterized by persistent hyperglycemia in the blood and hyperinsulinemia, whose complications can be cardiovascular diseases, retinopathies, nephropathies and neuropathies. In beta cells, GSIS is regulated by the oscillatory electrical activity of the cells themselves (determined by the opening and closing of specific ion channels), in which a phase of maintenance of the membrane potential at rest and one of depolarization alternate, followed by a repolarization; in the first the channels for K+ ATP-dependent (KATP) are involved, in the second those for Ca2+ voltage-dependent (Cav), while in repolarization are those for K+ voltage-dependent K+ (Kv) and calcium-dependent (KCa). BPA, BPS and BPF, after binding the ERbeta receptor, activate a signaling cascade that leads to the inhibition of gene expression of the subunits of the K+ voltage-dependent Kv2.2 and calcium-dependent KCa1.1 channels, and those for the Ca2+ voltage-dependent Cav2.3, encoded by Kcnb2, Kcnma1 and Cacna1e respectively; their activity is therefore reduced, together with that of the KATP channels. This leads to an excessive stimulation of GSIS which can cause insulin resistance and hyperinsulinemia: exposure to bisphenols may represent a risk factor for the occurrence of T2DM.

Gli interferenti endocrini sono sostanze chimiche esogene che interferiscono con i meccanismi fisiologici di sintesi, trasporto, secrezione e azione degli ormoni endogeni, alterando così importanti funzionalità dell’organismo. Tra questi, i bisfenoli A, S e F (BPA, BPS e BPF) sono composti fenolici inquinanti, utilizzati nella produzione di plastiche policarbonate, capaci di legare i recettori per gli estrogeni ERbeta largamente espressi in cellule di diversi tessuti, attivando così vie di segnalazione che ne modificano l’attività fisiologica. In particolare, questi tre bisfenoli possono interferire con le funzionalità delle cellule beta del pancreas, responsabili della biosintesi e della secrezione dell’ormone insulina (GSIS, glucose-stimulated insulin secretion) che, insieme ad un’adeguata risposta da parte dei tessuti insulino-sensibili (dove viene assorbito il glucosio), è essenziale per l’omeostasi del glucosio. Alterazioni di questi due elementi costituiscono i principali fattori eziologici dello sviluppo di diabete mellito di tipo 2 (T2DM, type 2 diabetes mellitus), disordine metabolico cronico caratterizzato da iperglicemia persistente a livello ematico e iperinsulinemia, le cui complicanze possono essere patologie cardiovascolari, retinopatie, nefropatie e neuropatie. Nelle cellule beta, la GSIS è regolata dall’attività elettrica oscillatoria delle cellule stesse (determinata da apertura e chiusura di specifici canali ionici), nella quale si alternano una fase di mantenimento del potenziale di membrana a riposo e una di depolarizzazione, seguita da una ripolarizzazione; nella prima sono coinvolti i canali per il K+ ATP-dipendenti (KATP), nella seconda quelli per il Ca2+ voltaggio-dipendenti (Cav), mentre nella ripolarizzazione lo sono quelli per il K+ voltaggio-dipendenti (Kv) e calcio-dipendenti (KCa). BPA, BPS e BPF, in seguito al legame con il recettore ERbeta, attivano una cascata di segnalazione che porta all’inibizione dell’espressione genica delle subunità dei canali per il K+ voltaggio-dipendenti Kv2.2 e calcio-dipendenti KCa1.1, e di quelli per il Ca2+ voltaggio-dipendenti Cav2.3, codificate rispettivamente da Kcnb2, Kcnma1 e Cacna1e; la loro attività viene quindi ridotta, insieme a quella dei canali KATP. Ne consegue un’eccessiva stimolazione della GSIS che può causare resistenza all’insulina e iperinsulinemia; l’esposizione ai bisfenoli può quindi costituire un fattore di rischio per l’insorgenza di T2DM.