Studio multicentrico randomizzato controllato E.N.T.A.R.E.S sulla tolleranza alimentare nei pretermine in supporto respiratorio non invasivo: esperienza di un centro Hub.

BACKGROUND Respiratory distress syndrome (RDS) is a common condition in preterm infants and one of the main reasons of neonatal mortality. For severe RDS mechanical ventilation is the treatment employed, causing a severe increase of the risk of acute lung injury or long-term lung diseases such as bronchopulmonary dysplasia (BPD). Recently it has been demonstrated that non-invasive respiratory support (NRS) techniques, with the use of surfactant, can reduce the need of mechanical ventilation also for severe RDS. Among NRS techniques, the most widespread are the Nasal Continuous Air Pressure (NCPAP) and the Heated Humidified High Flow Nasal Cannula (HHHFNC). NCPAP and HHHFNC can be considered equivalent in terms of efficacy of the respiratory support and impact on long-term severities (BPD). However, they could have different impact on nutrition, particularly on feeding tolerance and risk of complications (NEC). AIMS The aim of the E.N.T.A.R.E.S. study is to establish which non-invasive respiratory support technique between NCPAP and HHHFNC has the minor impact on feeding intolerance and is most effective in preventing gastrointestinal severities, especially in preterm newborns at highest risk. The Neonatal Intensive Care unit of Cuneo attended the experimentation in order to take part with its patients’ data to a multi-centric study and evaluate the potential differences in clinical management from other italian Intensive Care units. METHODS The prospective multicenter randomized controlled trial E.N.T.A.R.E.S. is coordinated by the Sant’Anna Hospital NICU in Turin. The study protocol provides for the enrollment of preterm newborns with a gestional age <30 weeks who had been assisted with NCPAP or HHHFNC, who had developed RDS and who had been clinically stable for 48 consecutive hours in NRS. Other inclusion criteria required are: age lower than 7 days, suitability to start enteral feeding and informed written consent signed by both parents. Exclusion criteria are: neurological or surgical diseases, malformations or sepsis. Once passed the stability test and satisfied all the inclusion criteria, infants can be placed in one of the two arms of the study (NCPAP or HHHFNC) by block randomization. Patients are monitored until discharge and all recorded data will be analyzed according to an intention-to-treat model. The primary outcome established is the time needed to Full Enteral Feeding (FEF, 150 ml/kg/die of enteral feeding). The sample size was calculated at 141 patients per arm. RESULTS At the moment, only 136 patients concluded the experimentation. The available preliminary data are insufficient to evaluate the outcomes established in RCT protocol. Still, it was possible to compare general patients’ data from other Italian centers in the study (n=131) to our patients’ data (n=5). The comparison considered respiratory and nutritional parameters related to the study; it suggested a difference in time needed to reach the FEF. Thanks to this observation it was possible to conduct a department analysis and to correct part of the nutritional aspetcts’ management. CONCLUSIONS The principal aim of the thesis is to present the study protocol and to describe the initial phase of the experimentation in Cuneo’s Hub Center. Keeping in mind the impossibility of showing final results, this intermediate evaluation enabled to underline some critical aspects of the department on nutritional aspects’ management and the need to revise the enteral feeding protocol. The benefit of adequate different protocols to national and international guidelines appears clear, to promote an evidence-based approach.

PREMESSE La Sindrome da Distress Respiratorio (RDS) è frequente nei neonati pretermine e ne è una delle principali cause di mortalità. Il trattamento previsto nell’RDS severo è la ventilazione meccanica che comporta un rischio di danno polmonare acuto e patologia a lungo termine (Broncodisplasia, BPD). Recentemente è stato dimostrato che le tecniche di supporto respiratorio non invasivo (NRS, non-invasive respiratory support), associate all’uso di surfactante, possono ridurre la necessità di ventilazione meccanica anche nell’RDS severo. Le NRS più utilizzate sono Nasal Continuous Positive Air Pressure (NCPAP) e Heated Humidified High Flow Nasal Cannula (HHHFNC), equivalenti in termini di efficacia del supporto respiratorio e incidenza di complicanze (BPD), tuttavia le 2 tecniche potrebbero avere effetti differenti sulla tolleranza alimentare e sulle complicanze gastrointestinali (enterocolite necrotizzante). OBIETTIVI L’obiettivo dello studio E.N.T.A.R.E.S. è quello di definire quale tecnica tra NCPAP e HHHFNC abbia minor impatto sulla feeding intolerance e prevenga le complicanze gastrointestinali. La Terapia Intensiva Neonatale di Cuneo ha preso parte allo studio con lo scopo aggiuntivo di valutare eventuali differenze di gestione clinica con gli altri centri partecipanti. METODI Il trial prospettico randomizzato controllato multicentrico (RCT) è coordinato dalla TIN Universitaria dell’Ospedale Sant’Anna di Torino. Il protocollo di studio prevede l’arruolamento di neonati di età gestazionale <30 settimane che siano stati assistiti con NCPAP o HHHFNC per RDS e che si siano dimostrati clinicamente stabili per 48 ore consecutive in NRS. Sono criteri necessari per l’inclusione anche: età inferiore a 7 giorni di vita, possibilità di avviare l’alimentazione enterale e dichiarazione di consenso informato dei genitori. Sono criteri di esclusione le patologie neurologiche, malformative, chirurgiche o sepsi. Superato il test di stabilità e soddisfatti i criteri d’inclusione, i pazienti possono essere assegnati a uno dei due bracci in studio (NCPAP e HHHFNC), mediante randomizzazione a blocchi. I pazienti sono monitorati fino alla dimissione e tutti i dati registrati verranno analizzati secondo il modello dell’intention-to-treat. Si è stabilito come outcome primario il tempo di raggiungimento della Full Enteral Feeding (FEF, 150 ml/kg/die di alimentazione enterale). Sono necessari 141 pazienti per braccio per ottenere risultati significativi. RISULTATI Al momento solo 136 pazienti hanno concluso la sperimentazione. I dati preliminari disponibili non permettono la valutazione degli outcomes dell’RCT. Ci si è limitati a confrontare i pazienti degli altri centri partecipanti italiani con i pazienti del nostro centro sui parametri respiratori e nutrizionali d’interesse dello studio. I dati osservati suggeriscono una differenza tra le due popolazioni nei tempi di raggiungimento della FEF. Questa osservazione ha permesso di condurre un’analisi interna al reparto e di mettere in atto dei correttivi sulla gestione dell’aspetto nutrizionale. CONCLUSIONI Questa tesi ha come scopo principale presentare il protocollo di studio e descrivere la fase iniziale della sperimentazione presso il centro Hub di Cuneo. Pur non potendo ancora presentare risultati significativi, questa valutazione intermedia ha comunque permesso di evidenziare alcune criticità del reparto sulla gestione dell’aspetto nutrizionale e la necessità di revisionare il protocollo sull’alimentazione enterale. Risulta sempre più evidente l’utilità di adeguare i protocolli dei diversi centri alle linee guida nazionali e internazionali, favorendo un approccio evidence-based.