Ruolo dei Prodotti di Ossidazione del Colesterolo nella Patogenesi della Malattia di Alzheimer e Nuovi Bersagli Terapeutici

Alzheimer's is one of the most common neurodegenerative diseases; cholesterol metabolism and the accumulation of misfolded proteins are some of the mechanisms involved in its pathological complexity. This thesis highlights the role of oxysterols, cholesterol oxidation products, in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). In particular, the neuroprotective role of 24-hydroxycholesterol (24-OHC) through the SIRT-1/PGC1α/Nrf2 pathway, involved in the proteosomal pathway and antioxidant response, was examined. Specifically, 24-OHC is able to induce ubiquitination and subsequent proteasome-dependent degradation of misfolded tau proteins through activation of the SIRT-1-dependent pathway, thus preventing the formation of neurofibrillary tangles (NFTs). A marked reduction in 24-OHC and SIRT-1 levels has also been observed during AD progression, supporting the now validated hypothesis of their potential neuroprotective role. Currently, an emerging and promising strategy for the treatment of the characteristic taupathies of AD is PROTAC technology. The molecule C004019, designed to induce the degradation of pathological tau proteins, has been shown to be effective in reducing tau levels and improving cognitive function in both in vitro and in vivo experimental models. This study highlights the therapeutic potential of a method that combines modulation of cholesterol metabolism and selective degradation of pathological proteins, opening new perspectives for the treatment of AD.

L'Alzheimer è una delle malattie neurodegenerative più comuni, il metabolismo del colesterolo e l'accumulo di proteine mal ripiegate sono alcuni dei meccanismi coinvolti nella sua complessità patologica. Questa tesi mette in evidenza il ruolo degli ossisteroli, prodotti di ossidazione del colesterolo, nella patogenesi della malattia di Alzheimer (MA). In particolare, è stato preso in esame il ruolo neuroprotettivo del 24-idrossicolesterolo (24-OHC) attraverso il pathway SIRT-1/PGC1α/Nrf2, coinvolto nella via proteosomica e nella risposta antiossidante. Nello specifico, il 24-OHC è in grado di indurre l’ubiquitinazione e la conseguente degradazione proteasoma-dipendente delle proteine Tau mal ripiegate attraverso l’attivazione della via SIRT-1-dipendente, prevenendo così la formazione dei grovigli neurofibrillari (NFTs: neurofibrillary tangles). È stato, inoltre, osservata una marcata riduzione dei livelli di 24-OHC e di SIRT-1 durante la progressione della MA, dato a sostegno della ormai validata ipotesi di un loro potenziale ruolo neuroprotettivo. Attualmente, una strategia emergente e promettente per il trattamento delle taupatie caratteristiche della MA è la tecnologia PROTAC. La molecola C004019, progettata per indurre la degradazione delle proteine Tau patologiche, si è dimostrata efficace nel ridurre i livelli di Tau e nel migliorare le funzioni cognitive, sia in modelli sperimentali in vitro che in vivo. Questo studio evidenzia il potenziale terapeutico di un metodo che associa la modulazione del metabolismo del colesterolo e la degradazione selettiva delle proteine patologiche, aprendo nuove prospettive per il trattamento della MA.