The GnRH system, composed of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, plays a crucial role in sexual development and reproductive functions. The first event that must occur during embryonic development for the system to develop correctly is the migration of GnRH neurons from their site of origin, the olfactory placode, to their final destination, the hypothalamus. Failure or aberrant migration of GnRH neurons can lead to various conditions associated with infertility or hypogonadism, such as in "Kallmann syndrome." The migration of GnRH neurons has been studied since the 1980s, but the factors involved in this process are still not completely understood. Only about a decade ago was the important role of olfactory ensheathing cells (OEC) discovered. OECs are glial cells in the olfactory system that participate in numerous processes, including the migration of GnRH neurons. OECs can be divided into two main classes based on the phenotype and their role in relation to GnRH neurons: progenitor OECs, which express the BLBP protein (pOEC), and mature OECs, which express the GFAP protein (mOEC). Studies conducted on OECs have shown that pOECs are closely associated with GnRH neurons and promote their migration. Although mOECs are also associated with GnRH neurons, they are not involved in migration but play a crucial role in the extension and organization of neurites. Thanks to new omics approaches, such as single-cell RNA-seq, the factors released by OECs that are crucial for the migration of GnRH neurons, as well as the factors regulating the development of OECs themselves, are continuously being studied. Considering that the transcription factor Gli3 had been previously studied in the context of olfactory system development, the research group of Taroc et al. (2020) aimed to investigate its role in the ontogeny and migration of the GnRH system. The study of Gli3 mainly involved the use of Gli3Xt/Xt mutants, which homozygously exhibit a loss of function of the Gli3 factor. Gli3Xt/Xt mutants showed, compared to wild-type models, defective migration of GnRH neurons, despite their proper development. The presence of correctly developed GnRH neurons that were unable to migrate drew greater attention to OECs, which in mutants were found to be absent near the vomeronasal organ and olfactory bulb, where they normally form the migratory mass together with GnRH neurons under physiological conditions. This finding regarding OECs highlighted that in mutants, the loss of migration of GnRH neurons is secondary to an incorrect development of OECs, further confirming the important role they play in the context of the GnRH system. Although many genes involved in the etiology of Kallmann syndrome are currently known, only 30% of patients have mutations in these genes. For this reason, the role of Gli3 in the etiology of this syndrome was investigated. A cohort of 632 patients with Kallmann syndrome was analyzed, and one patient was identified with a mutation in the Gli3 gene, suggesting it as a possible responsible gene. This discovery underscores the importance of studying the molecular pathways that regulate not only the development of GnRH neurons but also that of OECs, as they are closely related to the development of the GnRH system.
Il sistema GnRH, costituito dall’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo sessuale e nelle funzioni riproduttive. Il primo evento che deve verificarsi durante lo sviluppo embrionale affinché il sistema si sviluppi correttamente è la migrazione dei neuroni GnRH dal loro sito di origine, il placode olfattivo, alla sede finale, l’ipotalamo. La mancata o aberrante migrazione dei neuroni GnRH può portare a numerose patologie associate a infertilità o ipogonadismo, come ad esempio nella “sindrome di Kallmann”. La migrazione dei neuroni GnRH è stata oggetto di studio fin dagli anni ‘80 del secolo scorso, ma i fattori coinvolti in questo processo non sono ancora del tutto chiari. Solo da circa un decennio è stato scoperto l’importante ruolo ricoperto dalle cellule di rivestimento olfattivo (OEC). Le cellule OEC sono cellule gliali del sistema olfattivo che partecipano a numerosi processi, tra cui anche la migrazione dei neuroni GnRH. Le cellule OEC possono essere suddivise in due grandi classi sia in base al fenotipo che in base al loro ruolo in associazione con i neuroni GnRH: le cellule OEC progenitrici, che esprimono la proteina BLBP (pOEC) e le cellule OEC mature, che esprimono la proteina GFAP (mOEC). Studi condotti sulle cellule OEC hanno dimostrato che le cellule pOEC sono strettamente associate ai neuroni GnRH e ne promuovono la loro migrazione. Sebbene anche le cellule mOEC siano associate ai neuroni GnRH, esse non sono coinvolte nella migrazione, ma svolgono un ruolo fondamentale nell’estensione e nell’organizzazione dei neuriti. Grazie ai nuovi approcci omici, come l’RNAseq a singola cellula vengono continuamente studiati i fattori rilasciati dalle cellule OEC, che sono cruciali per la migrazione dei neuroni GnRH, ma anche i fattori che regolano lo sviluppo delle stesse cellule OEC. Considerando che il fattore trascrizionale Gli3 era stato studiato in precedenza nel contesto di sviluppo del sistema olfattivo, il gruppo di ricerca di Taroc et al. (2020) ha voluto investigare il suo ruolo nell’ontogenesi e migrazione del sistema GnRH. Lo studio di Gli3 è avvenuto principalmente grazie all’uso di mutanti Gli3Xt/Xt, i quali presentano in omozigosi una perdita di funzione del fattore Gli3. I mutanti Gli3Xt/Xt hanno evidenziato, rispetto ai modelli wild-type una migrazione difettiva dei neuroni GnRH, nonostante il loro corretto sviluppo. La presenza di neuroni GnRH correttamente sviluppati ma incapaci di compiere la migrazione ha posto maggiore attenzione sulle cellule OEC, le quali nei mutanti risultano essere assenti in prossimità dell’organo vomeronasale e del bulbo olfattivo, dove in condizioni fisiologiche formano la massa migratoria insieme ai neuroni GnRH. Questo dato sulle cellule OEC ha messo in luce che nei mutanti, la perdita di migrazione dei neuroni GnRH è secondaria a uno sviluppo errato delle cellule OEC, confermando ulteriormente l’importante ruolo che svolgono nel contesto del sistema GnRH. Nonostante attualmente si conoscano numerosi geni coinvolti nell’eziologia della sindrome di Kallmann, solo il 30% dei pazienti presenta mutazioni a carico di questi geni. Proprio per questo motivo si è indagato il ruolo di Gli3 nell’eziologia di questa sindrome. È stata analizzata una coorte di 632 pazienti affetti da sindrome di Kallmann, ed è stato individuato un paziente che mostrava una mutazione a carico del gene Gli3, candidandolo come possibile gene responsabile. Quest’ultima scoperta conferma l’importanza di studiare i percorsi molecolari che regolano non sono lo sviluppo dei neuroni GnRH, ma anche delle cellule OEC, in quanto strettamente correlate allo sviluppo del sistema GnRH.
Ruolo di Gli3 nella regolazione dello sviluppo delle cellule OEC coinvolte nella migrazione dei neuroni GnRH
RUGGERI, MARGHERITA MARIA
2023/2024
Abstract
Il sistema GnRH, costituito dall’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo sessuale e nelle funzioni riproduttive. Il primo evento che deve verificarsi durante lo sviluppo embrionale affinché il sistema si sviluppi correttamente è la migrazione dei neuroni GnRH dal loro sito di origine, il placode olfattivo, alla sede finale, l’ipotalamo. La mancata o aberrante migrazione dei neuroni GnRH può portare a numerose patologie associate a infertilità o ipogonadismo, come ad esempio nella “sindrome di Kallmann”. La migrazione dei neuroni GnRH è stata oggetto di studio fin dagli anni ‘80 del secolo scorso, ma i fattori coinvolti in questo processo non sono ancora del tutto chiari. Solo da circa un decennio è stato scoperto l’importante ruolo ricoperto dalle cellule di rivestimento olfattivo (OEC). Le cellule OEC sono cellule gliali del sistema olfattivo che partecipano a numerosi processi, tra cui anche la migrazione dei neuroni GnRH. Le cellule OEC possono essere suddivise in due grandi classi sia in base al fenotipo che in base al loro ruolo in associazione con i neuroni GnRH: le cellule OEC progenitrici, che esprimono la proteina BLBP (pOEC) e le cellule OEC mature, che esprimono la proteina GFAP (mOEC). Studi condotti sulle cellule OEC hanno dimostrato che le cellule pOEC sono strettamente associate ai neuroni GnRH e ne promuovono la loro migrazione. Sebbene anche le cellule mOEC siano associate ai neuroni GnRH, esse non sono coinvolte nella migrazione, ma svolgono un ruolo fondamentale nell’estensione e nell’organizzazione dei neuriti. Grazie ai nuovi approcci omici, come l’RNAseq a singola cellula vengono continuamente studiati i fattori rilasciati dalle cellule OEC, che sono cruciali per la migrazione dei neuroni GnRH, ma anche i fattori che regolano lo sviluppo delle stesse cellule OEC. Considerando che il fattore trascrizionale Gli3 era stato studiato in precedenza nel contesto di sviluppo del sistema olfattivo, il gruppo di ricerca di Taroc et al. (2020) ha voluto investigare il suo ruolo nell’ontogenesi e migrazione del sistema GnRH. Lo studio di Gli3 è avvenuto principalmente grazie all’uso di mutanti Gli3Xt/Xt, i quali presentano in omozigosi una perdita di funzione del fattore Gli3. I mutanti Gli3Xt/Xt hanno evidenziato, rispetto ai modelli wild-type una migrazione difettiva dei neuroni GnRH, nonostante il loro corretto sviluppo. La presenza di neuroni GnRH correttamente sviluppati ma incapaci di compiere la migrazione ha posto maggiore attenzione sulle cellule OEC, le quali nei mutanti risultano essere assenti in prossimità dell’organo vomeronasale e del bulbo olfattivo, dove in condizioni fisiologiche formano la massa migratoria insieme ai neuroni GnRH. Questo dato sulle cellule OEC ha messo in luce che nei mutanti, la perdita di migrazione dei neuroni GnRH è secondaria a uno sviluppo errato delle cellule OEC, confermando ulteriormente l’importante ruolo che svolgono nel contesto del sistema GnRH. Nonostante attualmente si conoscano numerosi geni coinvolti nell’eziologia della sindrome di Kallmann, solo il 30% dei pazienti presenta mutazioni a carico di questi geni. Proprio per questo motivo si è indagato il ruolo di Gli3 nell’eziologia di questa sindrome. È stata analizzata una coorte di 632 pazienti affetti da sindrome di Kallmann, ed è stato individuato un paziente che mostrava una mutazione a carico del gene Gli3, candidandolo come possibile gene responsabile. Quest’ultima scoperta conferma l’importanza di studiare i percorsi molecolari che regolano non sono lo sviluppo dei neuroni GnRH, ma anche delle cellule OEC, in quanto strettamente correlate allo sviluppo del sistema GnRH.| File | Dimensione | Formato | |
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