Farmaci antitumorali a base di metalli di transizione: dal cisplatino alle più recenti famiglie di composti a base di Ru, Ir e As

A great threat to human life due to the fatal impact of cancer stirred up the researchers to be immersed in deep research on metallodrugs which made immediately available of platinum-based drugs. Platinum-based anticancer drugs dominate the chemotherapy field and they are used in the treatment of a wide variety of malignancies, such as head and neck, lung, testis, ovary, breast cancer, etc. However, it does have side effects, particularly nephrotoxicity and acute kidney injury (AKI). At present, there are no effective drugs for cisplatin-induced kidney injury. Recent in vitro and in vivo studies show that numerous natural products (flavonoids, saponins, alkaloids, polysaccharide, phenylpropanoids) have specific antioxidant, anti-inflammatory, and anti- apoptotic properties that regulate the pathways associated with cisplatin-induced kidney damage. For these reasons, it is necessary to resort to alternative strategies to improve the pharmacokinetic profiles. For this purpose, Pt (IV) complexes are very promising candidates as they avoid the destruction by the digestive system, making them more acceptable to patients through oral treatment. Furthermore, the structural characteristics of Pt(IV) drugs are different from traditional Pt(II) drugs (cisplatin and carboplatin), which allows them to prevent undesired effects and overcome the resistance of cisplatin analogs. Nano-drug delivery systems have become one of the focus areas of new drug research and development, and particular attention will be shifted to the combination therapy with nanocarriers because of their good biocompatibility. Especially highlighting, the use of gold, iron oxide and silica nanoparticles. All the disadvantages listed have led to the development of anticancer compounds of other noble metals with the consequent advent of drugs based on ruthenium e rhodium. Particularly, half- sandwich Rh(III) complexes are overviewed, which show higher in vitro potency and different mechanisms of action from the conventional anticancer metallodrugs (cisplatin). Regarding the heterometallic ruthenium-platinum complexes, they show multifunctional interactions with nuclear DNA, mitochondrial DNA, RNA, and proteins via different metal centers and are applicable as anticancer agents and photodynamic therapy agents. Several studies have promoted another metal in the development of anticancer metallodrug: iridium. It presents minimal side effects. Having enriched cytoselectivity and target specificity that unlock the door of fruitful anticancer research. Numerous efforts are underway with platinum drugs and arsenic trioxide, in order to take advantage of the synergy between the antitumor activity of cisplatin and that of As2O3. The two drugs have a strikingly different mechanisms of action and are the only inorganic non-radioactive anticancer drugs approved by the US Food and Drug Administration. Several of these new molecular entities containing Pt-As bonds have broad anticancer activity, are robust in physiological buffer solutions, and form stable complexes with biopolymers. Specifically, the focus will be on the combination of cisplatin and As2O3, and co-encapsulation and nanoformulation efforts.

Una grande minaccia per la vita umana dovuta all'impatto fatale del cancro ha spinto i ricercatori a immergersi in una ricerca approfondita sui metallofarmaci che ha reso immediatamente disponibili farmaci a base di platino. I farmaci antitumorali a base di platino dominano il campo della chemioterapia e sono usati nel trattamento di un’ampia varietà di tumori maligni che colpiscono testa, collo, polmoni, testicoli, ovaie, seno, ecc. Tuttavia, il platino presenta dei limiti nella pratica clinica a causa dei suoi gravi effetti collaterali sull’organismo, in particolare la nefrotossicità e il danno renale acuto (AKI). Al momento non ci sono farmaci efficaci per limitare il danno renale ma recenti studi in vitro e in vivo dimostrano che numerosi prodotti naturali (flavonoidi, saponine, alcaloidi, polisaccaridi, fenilpropanoidi) presentano specifiche proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antiapoptotiche che regolano le vie associate al danno renale indotto dal cisplatino. Per i motivi appena elencati, è necessario ricorrere a strategie alternative aventi come scopo quello di migliorare i profili farmacocinetici. A tal fine, i complessi Pt(IV) sono candidati molto promettenti in quanto evitano in larga misura la distruzione da parte del sistema digerente rendendoli più accettabili per il paziente attraverso il trattamento orale. Inoltre, le caratteristiche strutturali dei farmaci al Pt(IV) sono diverse da quelle dei farmaci Pt(II) tradizionali (cisplatino e carboplatino), il che consente loro di prevenire effetti indesiderati e superare la resistenza degli analoghi del cisplatino. I sistemi di somministrazione sono diventati una delle aree di interesse della ricerca e dello sviluppo di nuovi farmaci, e particolare attenzione verrà spostata sulla terapia di combinazione con i nanocarriers inorganici molto utili grazie all’elevata biocompatibilità. In particolare verrà approfondito l’uso delle nanoparticelle d’oro, di ossido di ferro e di silice. Tutti gli svantaggi elencati hanno portato allo sviluppo di composti antitumorali di altri metalli con il conseguente avvento di farmaci a base di rutenio e rodio. Verranno propriamente esaminati i complessi Rh(III) a “mezzo sandwich”, i quali mostrano una maggiore attività in vitro rispetto a diversi meccanismi d’azione dei convenzionali metallofarmaci antitumorali (come cisplatino). Invece, per quanto riguarda il rutenio verranno trattati i complessi eterometallici Ru-Pt, i quali mostrano interazioni multifunzionali con DNA nucleare, DNA mitocondriale, RNA e proteine attraverso diversi centri metallici e sono applicabili come agenti antitumorali e agenti per terapia fotodinamica. Diversi studi hanno promosso un altro metallo nello sviluppo di farmaci antitumorali: l’iridio (III). Esso presenta effetti collaterali minimi che hanno arricchito la citoselettività e la specificità del bersaglio, aprendo numerose prospettive a ricerche antitumorali. Sono inoltre in corso numerosi sforzi per poter sfruttare la sinergia tra l’attività antitumorale del cisplatino e quella del As2O3 ,due farmaci con meccanismi sorprendentemente diversi, nonché farmaci antitumorali inorganici non radioattivi approvati dalla Food and Drug Administration statunitense. Molte di queste nuove entità molecolari contenenti legami Pt-As hanno un’ampia attività antitumorale, sono resistenti in soluzioni tampone fisiologiche e formano complessi stabili con biopolimeri.