Metabolic reprogramming is a key characteristic of cancer cells, which adapt carbohydrate, protein, and lipid metabolism to support proliferation, survival, and invasiveness. This thesis focuses on analyzing the critical role of lipid metabolism in the tumor context and how it contributes to tumor growth and immune evasion. Specifically, the thesis summarizes some of the main alterations in lipid metabolism that characterize cancer cells, including the increased expression of fatty acid biosynthesis enzymes, such as FASN (fatty acid synthase) and SCD (stearoyl-CoA desaturase), or fatty acid transporters like CD36 and FATPs. Additionally, it discusses the importance of lipid droplet accumulation within cells to support tumor growth, cell migration, and therapy resistance. In particular, key experiments from a recent study are reported and analyzed, which demonstrated the role of the CHKa2 enzyme in lipid droplet lipolysis. It was shown that the CHKa2 enzyme, traditionally known for its role in phosphoglyceride biosynthesis, can, after appropriate post-translational modifications, facilitate the recruitment of lipases like ATGL to lipid droplets, promoting their breakdown. In vivo experiments using murine models highlighted how this function of CHKa2 is crucial for tumor growth. The thesis also examines the key role played in tumors by another enzyme involved in phosphoglyceride biosynthesis, PCYT2. The reduction in the expression of PCYT2, which is involved in the synthesis of phosphatidylethanolamine (PE), significantly correlates with increased tumor proliferation under conditions of nutrient deprivation, both in vitro and in vivo. The accumulation of PEtn, observed in experiments conducted on murine models, was associated with greater tumor aggressiveness and metabolic resistance. Finally, the role of glycosphingolipids in immune evasion is discussed. Recent studies have shown that the loss of de novo sphingolipid synthesis impairs tumor growth in immunocompetent murine models but not in immunodeficient ones. Specifically, it was demonstrated that membrane glycosphingolipids help protect tumor cells from attack by NK cells and CD8+ lymphocytes by limiting the exposure of the IFNγ receptor on the cell surface. Furthermore, inhibiting glycosphingolipid synthesis has proven to be an effective strategy for increasing tumor cell sensitivity to immunotherapy, reducing tumor growth in the presence of immune checkpoint inhibitors. In conclusion, the thesis highlights the importance of lipid metabolism not only in the proliferation and survival of tumor cells but also in immune evasion. Targeting key enzymes like CHKa2, PCYT2, and glycosphingolipid synthesis could represent a promising approach to enhancing the effectiveness of cancer therapies.
La riprogrammazione metabolica è una caratteristica chiave delle cellule tumorali, le quali adattano il metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi per supportare la proliferazione, la sopravvivenza e l'invasività. Questa tesi si focalizza sull’analisi del ruolo critico svolto dal metabolismo lipidico nel contesto tumorale, e di come esso contribuisca alla crescita del tumore e alla sua evasione della risposta immunitaria. In particolare la tesi riassume alcune delle principali alterazioni a livello del metabolismo lipidico che caratterizzano le cellule tumorali, incluso l’aumento di espressione di enzimi della biosintesi degli acidi grassi, come FASN (acido grasso sintasi) e SCD (stearoil-CoA desaturasi), o di trasportatori degli acidi grassi come CD36 e FATPs. Inoltre, viene discussa l’importanza dell’accumulo di gocce lipidiche all'interno delle cellule per sostenere la crescita tumorale, la migrazione cellulare e la resistenza alle terapie. In particolare, vengono riportati e commentati gli esperimenti chiave di un recente lavoro che ha permesso di dimostrare il ruolo dell’enzima CHKa2 nella lipolisi delle gocce lipidiche. E’ stato dimostrato, infatti, che l’enzima CHKa2, tradizionalmente noto per il suo ruolo nella biosintesi dei fosfogliceridi, a seguito di opportune modifiche post-traduzionali, può favorire il reclutamento di lipasi come ATGL sulle gocce lipidiche, promuovendone la lisi. Esperimenti in vivo con modelli murini hanno evidenziato come questa funzione svolta da CHKa2 sia fondamentale per la crescita dei tumori. La tesi, inoltre, analizza anche il ruolo chiave svolto nei tumori da un altro enzima coinvolto nella biosintesi dei fosfogliceridi, PCYT2. La riduzione dell'espressione dell'enzima PCYT2, coinvolto nella sintesi della fosfatidiletanolammina (PE), infatti, correla significativamente con l’aumento della proliferazione tumorale in condizioni di carenza nutrizionale in vitro e in vivo. L'accumulo di PEtn, osservato negli esperimenti condotti in modelli murini, è stato correlato a una maggiore aggressività tumorale e resistenza metabolica. Infine, viene commentato il ruolo dei glicosfingolipidi nell'evasione della risposta immunitaria. Studi recenti hanno mostrato come la perdita della sintesi de novo degli sfingolipidi comprometta la crescita dei tumori nei modelli murini immunocompetenti, ma non in quelli immunodeficienti. In particolare è stato dimostrato come i glicosfingolipidi di membrana contribuiscano a proteggere le cellule tumorali dall'attacco delle cellule NK e dei linfociti CD8+, limitando l'esposizione del recettore per l'IFNγ sulla superficie cellulare. Inoltre, l'inibizione della sintesi dei glicosfingolipidi si è dimostrata una strategia efficace per aumentare la sensibilità delle cellule tumorali all'immunoterapia, riducendo la crescita tumorale in presenza di inibitori dei checkpoints immunitari. In conclusione, la tesi nel complesso contribuisce a mettere in rilievo l’importanza del metabolismo lipidico non solo nella proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali, ma anche nell’evasione dalla risposta immunitaria. Il targeting di enzimi chiave come CHKa2, PCYT2 e la sintesi dei glicosfingolipidi potrebbe rappresentare un approccio promettente per migliorare l'efficacia delle terapie oncologiche.
Ruolo fondamentale della riprogrammazione metabolica nei tumori: un approfondimento sul metabolismo lipidico.
RE, TOMMASO
2023/2024
Abstract
La riprogrammazione metabolica è una caratteristica chiave delle cellule tumorali, le quali adattano il metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi per supportare la proliferazione, la sopravvivenza e l'invasività. Questa tesi si focalizza sull’analisi del ruolo critico svolto dal metabolismo lipidico nel contesto tumorale, e di come esso contribuisca alla crescita del tumore e alla sua evasione della risposta immunitaria. In particolare la tesi riassume alcune delle principali alterazioni a livello del metabolismo lipidico che caratterizzano le cellule tumorali, incluso l’aumento di espressione di enzimi della biosintesi degli acidi grassi, come FASN (acido grasso sintasi) e SCD (stearoil-CoA desaturasi), o di trasportatori degli acidi grassi come CD36 e FATPs. Inoltre, viene discussa l’importanza dell’accumulo di gocce lipidiche all'interno delle cellule per sostenere la crescita tumorale, la migrazione cellulare e la resistenza alle terapie. In particolare, vengono riportati e commentati gli esperimenti chiave di un recente lavoro che ha permesso di dimostrare il ruolo dell’enzima CHKa2 nella lipolisi delle gocce lipidiche. E’ stato dimostrato, infatti, che l’enzima CHKa2, tradizionalmente noto per il suo ruolo nella biosintesi dei fosfogliceridi, a seguito di opportune modifiche post-traduzionali, può favorire il reclutamento di lipasi come ATGL sulle gocce lipidiche, promuovendone la lisi. Esperimenti in vivo con modelli murini hanno evidenziato come questa funzione svolta da CHKa2 sia fondamentale per la crescita dei tumori. La tesi, inoltre, analizza anche il ruolo chiave svolto nei tumori da un altro enzima coinvolto nella biosintesi dei fosfogliceridi, PCYT2. La riduzione dell'espressione dell'enzima PCYT2, coinvolto nella sintesi della fosfatidiletanolammina (PE), infatti, correla significativamente con l’aumento della proliferazione tumorale in condizioni di carenza nutrizionale in vitro e in vivo. L'accumulo di PEtn, osservato negli esperimenti condotti in modelli murini, è stato correlato a una maggiore aggressività tumorale e resistenza metabolica. Infine, viene commentato il ruolo dei glicosfingolipidi nell'evasione della risposta immunitaria. Studi recenti hanno mostrato come la perdita della sintesi de novo degli sfingolipidi comprometta la crescita dei tumori nei modelli murini immunocompetenti, ma non in quelli immunodeficienti. In particolare è stato dimostrato come i glicosfingolipidi di membrana contribuiscano a proteggere le cellule tumorali dall'attacco delle cellule NK e dei linfociti CD8+, limitando l'esposizione del recettore per l'IFNγ sulla superficie cellulare. Inoltre, l'inibizione della sintesi dei glicosfingolipidi si è dimostrata una strategia efficace per aumentare la sensibilità delle cellule tumorali all'immunoterapia, riducendo la crescita tumorale in presenza di inibitori dei checkpoints immunitari. In conclusione, la tesi nel complesso contribuisce a mettere in rilievo l’importanza del metabolismo lipidico non solo nella proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali, ma anche nell’evasione dalla risposta immunitaria. Il targeting di enzimi chiave come CHKa2, PCYT2 e la sintesi dei glicosfingolipidi potrebbe rappresentare un approccio promettente per migliorare l'efficacia delle terapie oncologiche.| File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14240/7948