Gli effetti di una dieta chetogenica sul fenotipo epilettico ed il comportamento di un modello murino di encefalopatia epilettica e dello sviluppo

Developmental and epileptic encephalopathies are epileptic syndromes of childhood, characterized by severe epilepsy, which is associated with developmental delay with cognitive and behavioral disorders. In this thesis project, the effect of a ketogenic diet (KD) on the behavior and epileptic phenotype of a mouse model of GRIN gene-related epileptic and developmental encephalopathy was studied: the Grin2a(N615S) knock-in mice, carrying a gain-of-function mutation at the 2A subunit of the NMDA glutamate receptor. Mutant and control mice exposed to KD or standard diet were subjected to various behavioral tests, particularly tests to assess daily activities, motor skills, anxiety and hyperactivity, spontaneous alternation and learning, and spatial memory. Finally, the epileptic phenotype was assessed by an audiogenic seizure susceptibility test. What we observed is that the implementation of the ketogenic diet in this model appears to benefit in a sex-specific manner: in particular, preliminary data collected show improved performance in some behavioral tests in males compared with females, despite the fact that they struggle more with diet acceptance and weight gain during growth. Regarding seizures, the ketogenic diet reduced the susceptibility of homozygous mice to audiogenic seizures, confirming its known antiepileptic potential.

Le encefalopatie epilettiche e dello sviluppo sono delle sindromi epilettiche dell’infanzia, caratterizzate da epilessia grave, a cui si associa un ritardo dello sviluppo con disturbi cognitivi e comportamentali. In questo lavoro di testi è stato studiato l’effetto di una dieta chetogenica (KD) sul comportamento e sul fenotipo epilettico di un modello murino di encefalopatia epilettica e dello sviluppo correlata ai geni GRIN: i topi knock-in Grin2aN615S, portanti una mutazione con guadagno di funzione a livello della subunità 2A del recettore NMDA del glutammato. Topi mutanti e controllo esposti alla dieta KD o standard sono stati sottoposti a diversi test comportamentali, in particolare test per valutare le attività del quotidiano, le abilità motorie, l’ansia e l’iperattività, l’alternanza spontanea e l’apprendimento e la memoria spaziale. Infine, il fenotipo epilettico è stato valutato grazie ad un test di suscettibilità alle convulsioni audiogeniche. Quello che abbiamo osservato è che l’implementazione della dieta chetogenica in questo modello sembra apportare benefici in modo sesso-specifico: in particolare, i dati preliminari raccolti evidenziano un miglioramento della performance in alcuni test comportamentali nei maschi rispetto alle femmine, nonostante facciano più fatica ad accettare la dieta e ad acquisire peso durante la crescita. Per quanto riguarda le crisi epilettiche, la dieta chetogenica ha ridotto la suscettibilità dei topi omozigoti alle convulsioni audiogeniche, confermando il suo noto potenziale antiepilettico.