Latenza e riattivazione di HHV-6: implicazioni neurologiche e prospettive terapeutiche mediante la tecnologia CRISPR/Cas9.

Human herpesvirus 6 (HHV-6) is characterised by the ability of integrating its genome into human DNA, causing latent infections and periodical reactivations. This thesis aims to study the biological basis through which latency and reactivation of HHV-6 can lead to the onset of severe neurological disorders such as epilepsy and depression, proposing the use of CRISPR/Cas9 technology as a possible therapeutic approach. The study by Kobayashi et al. demonstrated that HHV-6B, during the latent infection phase, can activate the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, which is crucial for the regulation of stress and mood. In particular, the authors identified in the astrocytes of the olfactory bulb a latent viral protein, SITH-1, that can bind to the cellular protein CAML promoting apoptosis in the olfactory bulb, in turn leading to hyperactivation of the HPA axis and increasing the risk of depression. Subsequently, Wang et al.’s study demonstrated the involvement of HHV-6B in the development of medial temporal lobe epilepsy (MTLE). In patients with MTLE, viral antigens were detected in glial cells and oligodendrocytes, but not in neurons. The authors conclude that the virus does not contribute to the development of epilepsy by directly causing neuronal damage but rather by inducing an inflammatory state. Indeed, in patients with viral reactivation, there is an increase in pro-inflammatory cytokines, suggesting their role in the pathogenesis of epilepsy. Finally, the study conducted by Aimola et al. proposed an innovative therapeutic approach for the removal of the integrated HHV-6 genome by using the CRISPR/Cas9 technology, which could be exploited to eliminate the latent virus and thus prevent diseases related to the viral integration. The present thesis thoroughly demonstrate the role of HHV-6 in the development of neurological disorders and proposes novel therapeutic solutions for their management.

L’herpesvirus umano 6 (HHV-6) si contraddistingue per la particolarità di saper integrare il proprio genoma nel DNA umano, causando infezioni latenti e periodiche riattivazioni. Questa tesi si pone come obiettivo studiare i meccanismi per cui la latenza e la riattivazione di HHV-6 possano favorire l'insorgenza di gravi patologie neurologiche quali l'epilessia e la depressione, proponendo l’utilizzo della tecnologia CRISPR/Cas9 come possibile approccio terapeutico. Lo studio di Kobayashi et al. ha dimostrato che HHV-6B, durante l’infezione latente, attiva l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), cruciale per la regolazione dello stress e dell'umore. In particolare, gli autori hanno identificato negli astrociti del bulbo olfattivo una nuova proteina latente virale SITH-1 che, legandosi a CAML cellulare, promuove l'apoptosi del bulbo olfattivo che conseguentemente porta ad un’iper-attivazione dell’asse HPA, aumentando il rischio di depressione. Successivamente, lo studio di Wang et al. ha dimostrato il coinvolgimento di HHV-6B nello sviluppo dell'epilessia del lobo temporale mediale (MTLE). Nei pazienti affetti da MTLE, sono stati rilevati antigeni virali in cellule gliali e oligodendrociti, ma non nei neuroni. Gli autori concludono quindi che il virus contribuisce allo sviluppo dell’epilessia non causando direttamente un danno neuronale, bensì attraverso l’induzione di uno stato infiammatorio. Infatti, nei pazienti in cui si manifesta una riattivazione virale, vi è un aumento di citochine pro-infiammatorie, suggerendo così il loro ruolo nella patogenesi dell’epilessia. Infine, lo studio condotto da Aimola et al., ha proposto un approccio terapeutico innovativo per l'eliminazione del genoma integrato di HHV-6 attraverso la tecnologia CRISPR/Cas9, che potrebbe in futuro essere sfruttato per eliminare l’infezione latente e prevenire le patologie correlate all’integrazione virale. La presente tesi, dunque, dimostra in dettaglio il ruolo di HHV-6 nello sviluppo di patologie neurologiche, ponendo le basi per possibili nuove soluzioni terapeutiche per la loro gestione.