CORRELAZIONE GENOTIPO - FENOTIPO NELLA SINDROME DI KOOLEN DE VRIES

The paper focuses on Koolen De Vries Syndrome: a recently discovered rare genetic disease (2006). Overall, rare diseases represent a major health problem, as they affect millions of people and 80% of cases concern pediatric patients. All rare diseases, despite the intrinsic diversity, are difficult to obtain an appropriate and rapid diagnosis, the rare availability of curative treatments and the often disabling course. It is precisely the need to contribute to the expansion of knowledge that prompted us to investigate the correlation between genotype and phenotype and to highlight new aspects relating to the phenotypic picture. To this end, we undertook the study of a cohort of 6 children and 2 adults cared for at the Regina Margherita Children's Hospital and 2 cases of prenatal diagnosis. Comparison of patients with microdeletion in the chromosomal region 17q21.31 and those with the pathogenic variant of the KANSL1 gene shows no differences of clinical significance, since haploinsufficiency of the KANSL1 gene is sufficient to cause the full Koolen De Vries Syndrome phenotype. After identifying recurring traits among the patients, we constructed growth curves from which it emerges that at least one of the growth parameters at birth is reduced compared to the neonatal average values and even lower than the third percentile. Cases of intrauterine growth arrest and retardation have also been documented. By virtue of the recurrence of epileptic episodes in probands, we carried out an electroencephalographic study, which highlighted how the occurrence of epileptic seizures is not linked to the presence of cerebral dysmorphisms and how the critical episodes tend to arise during childhood, at an average of 2.4 years. In most cases, these are focal and multifocal epileptic seizures originating from different brain areas and characterized by loss of consciousness or absence. Through the administration of questionnaires, the correlation between the greater cognitive impairment and the increase in aggression emerged. In adults, the following have been documented: reduction of joint hypermobility, favorable prognosis for epilepsy, overweight, evolution of the facial phenotype and limited autonomy. Following the comparative study of magnetic resonance imaging, we have identified new features with which to enrich the phenotype of Koolen De Vries Syndrome: septo-optic dysplasia, focal dilatation of the left temporal horn, persistence of the pituitary canal, triangular morphology of the sella turcica, shortening of the hippocampus, gliosis of the corpus callosum, thinning of the chiasma and optic tracts, and dilatation of the ependymal canal. We also found wrought palmar folds and hockey stick palmar crease. As far as prenatal diagnosis is concerned, the importance of genetic investigations in pregnancy has emerged in the presence of abnormal values of screening tests and/or fetal hypodevelopment and/or oligo/anhydramnios, even in the absence of malformations on fetal ultrasound examination. As a newly discovered disease, little is known about its natural history, therefore, further clinical studies are needed to provide adequate advice and gain more insight into the molecular mechanisms causing the broad spectrum of clinical features. One therapeutic hope comes from 13-cis retinoic acid, which is able to alleviate mitophage defects and neurobehavioral abnormalities in mice by promoting autophagosome-lysosome fusion.

L’elaborato è incentrato sulla Sindrome di Koolen De Vries: una malattia genetica rara di recente scoperta (2006). Complessivamente, le malattie rare rappresentano un problema sanitario di rilievo, poiché interessano milioni di persone e nell’80% dei casi riguardano pazienti pediatrici. Tutte le malattie rare, nonostante l’intrinseca diversità, condividono la difficoltà nell’ottenere una diagnosi appropriata e rapida, la rara disponibilità di cure risolutive e l'andamento spesso invalidante. È proprio la necessità di contribuire all’ampliamento delle conoscenze, che ci ha spinti a indagare la correlazione tra genotipo e fenotipo e a mettere in luce nuovi aspetti relativi al quadro fenotipico. A tal fine, abbiamo intrapreso lo studio di una coorte di 6 bambini e 2 adulti in carico presso l’Ospedale Infantile Regina Margherita e di 2 casi di diagnosi prenatale. Il confronto dei pazienti con microdelezione nella regione cromosomica 17q21.31 e di quelli con la variante patogena del gene KANSL1 non mostra differenze di rilevanza clinica, poiché l'aploinsufficienza del gene KANSL1 è sufficiente a causare il fenotipo completo della Sindrome di Koolen De Vries. Dopo aver individuato tratti ricorrenti tra i pazienti, abbiamo costruito delle curve di crescita dalle quali emerge che almeno uno dei parametri di crescita alla nascita è ridotto rispetto ai valori medi neonatali e addirittura inferiore al terzo percentile. Si sono documentati anche casi di arresto e ritardo della crescita intrauterina. In virtù della ricorrenza degli episodi epilettici nei probandi, abbiamo effettuato uno studio elettroencefalografico, che ha evidenziato come il manifestarsi di crisi epilettiche non sia vincolato alla presenza di dismorfismi cerebrali e come gli episodi critici tendano ad insorgere durante l’infanzia, a un’età media di 2,4 anni. Nella maggior parte dei casi, si tratta di crisi epilettiche focali e multifocali a partenza da aree cerebrali differenti e caratterizzate da perdita di coscienza o assenza. Tramite la somministrazione di questionari è emersa la correlazione tra la maggiore compromissione cognitiva e l’incremento dell’aggressività. Nell’adulto si sono documentati: riduzione dell'ipermobilità articolare, prognosi favorevole per l'epilessia, sovrappeso, evoluzione del fenotipo facciale e autonomia limitata. In seguito allo studio comparativo delle risonanze magnetiche, abbiamo identificato nuove caratteristiche con cui arricchire il fenotipo della Sindrome di Koolen De Vries: la displasia setto-ottica, la dilatazione focale del corno temporale di sinistra, la persistenza del canale ipofisario, la morfologia a triangolo della sella turcica, l’accorciamento dell’ippocampo, la gliosi del corpo calloso, l’assottigliamento del chiasma e dei tratti ottici e la dilatazione del canale ependimale. Abbiamo inoltre riscontrato la presenza di pliche palmari lavorate e hockey stick palmar crease. Per quanto concerne la diagnosi prenatale, è emersa l’importanza di approfondimenti genetici in gravidanza in presenza di valori anomali dei test di screening e/o iposviluppo fetale e/o oligo/anidramnios, anche in assenza di malformazioni all’esame ecografico fetale. Trattandosi di una patologia di giovane scoperta, si sa poco sulla storia naturale, pertanto, sono necessari ulteriori studi clinici per fornire un'adeguata consulenza e ottenere maggiori informazioni sui meccanismi molecolari che causano l'ampio spettro di caratteristiche cliniche. Una speranza, dal punto di vista terapeutico, deriva dall’acido retinoico 13-cis, che è in grado di alleviare i difetti mitofagici e le anomalie neurocomportamentali nei topi, promuovendo la fusione autofagosoma-lisosoma.