The Crosstalk between Prostate Cancer and the Tumor Microenvironment: A Focus on Cancer-Associated Fibroblasts (CAFs) and STAT3

Il cancro alla prostata (PCa) è la seconda causa di mortalità per cancro tra gli uomini in tutto il mondo. Il PCa si basa non solo su mutazioni intrinseche nelle cellule tumorali della prostata, ma anche su segnali provenienti dal suo microambiente tumorale (TME). All'interno della TME, i fibroblasti associati al cancro (CAF) sono più abbondanti di altri componenti stromali. Una volta attivati ​​nello stroma, i CAF svolgono un ruolo fondamentale nella progressione del cancro solido. Quando i CAF riprogrammano le loro caratteristiche metaboliche e di secrezione quando ricevono fattori secreti solubili dalle cellule PCa, portando al rimodellamento della matrice extracellulare. Questo rimodellamento multidimensionale colpisce vari tipi di cellule in questa TME, promuovendo la crescita del tumore e la fuga immunitaria. Nel PCa avanzato, il fattore di trascrizione pro-oncogenico STAT-3 è spesso attivato. Controlla la diafonia tra il tumore e lo stroma, soprattutto attraverso un ciclo infiammatorio che inizia con il rilascio di IL-6. Nonostante il ruolo riconosciuto dei CAF nella progressione del tumore, i marcatori molecolari completi che distinguono i CAF dai fibroblasti non attivati ​​(NAF) rimangono non caratterizzati. Qui, abbiamo analizzato i CAF e i loro NAF accoppiati dagli stessi pazienti con PCa ad alto rischio e abbiamo valutato le loro attività funzionali e molecolari. Abbiamo dimostrato che la terapia mirata ai CAF può essere un approccio promettente al trattamento del PCa e abbiamo identificato STAT-3 come un marcatore chiave espresso dai CAF, che potrebbe aprire la porta allo sviluppo di terapie combinate mirate al percorso STAT-3 nei CAF.

Prostate cancer (PCa) is the second-leading cause of cancer mortality among men worldwide. PCa relies not only on intrinsic mutations in prostate tumor cells, but also on signals from its tumor microenvironment (TME). Within the TME, cancer-associated fibroblasts (CAFs) are more abundant than other stromal components. Once CAFs are activated in the stroma, they play a critical role in solid cancer progression. When CAFs reprogram their metabolic and secretion features when they receive soluble-secreted factors from PCa cells, leading to extracellular matrix remodeling. This multidimensional remodeling affects various cell types in this TME, promoting tumor growth and immune escape. In advanced PCa, the pro-oncogenic transcription factor STAT-3 is often activated. It controls the crosstalk between the tumor and the stroma, especially through an inflammatory loop that starts with the release of IL-6. Despite CAFs’ recognized roles in tumor progression, the complete molecular markers that distinguish CAFs from non-activated fibroblasts (NAFs) remain uncharacterized. Here, we analyzed CAFs and their paired NAFs from the same high-risk PCa patients and evaluated their functional and molecular activities. We demonstrated that CAF-targeted therapy can be a promising approach to PCa treatment, and identified STAT-3 as a key CAF-expressed marker, which could open the door to the development of combination therapies that target the STAT-3 pathway in CAFs.