Il ruolo dei mitocondri nella SLA

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease that affects the central nervous system, causing progressive degradation of motor neurons, the nerve cells responsible for controlling voluntary muscles. Within a few years of the onset of symptoms, the increasing degeneration of the limbs leads to muscle atrophy and paralysis, eventually resulting in death due to respiratory. The pathogenesis of ALS is complex, as over forty genes are associated with the disease. One of the most well-known factors in ALS is mutations in the Superoxide Dismutase 1 (SOD1) gene, which encodes an enzyme involved in defense mechanisms against reactive oxygen species (ROS). Specifically, SOD1 protects motor neurons from oxidative stress caused by the process of oxidative phosphorylation in mitochondria. Despite extensive research, the mechanisms by which SOD1 mutations lead to motor neuron degeneration are still unknown. This paper focuses on a particular study in which spinal motor neuron cultures derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) of ALS patients with pathogenic SOD1 mutations (90, 115, and 4) were used. These models, compared with those of motor neurons from carriers of wild-type human SOD1, demonstrated that the mitochondrion is a key element in the pathogenesis of ALS related to SOD1 mutations. The role of the mitochondrion in regulating cellular homeostasis and its dysfunction in diseased motor neurons suggest that the mitochondrion could become the primary target for the development of new therapeutic strategies aimed at improving the quality of life of ALS patients.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce il sistema nervoso centrale causando una progressiva degradazione dei motoneuroni, ovvero le cellule nervose responsabili del controllo dei muscoli volontari. A pochi anni dall’esordio dei sintomi, la degenerazione crescente degli arti provoca atrofia e paralisi muscolare fino alla morte del paziente per insufficienza respiratoria. La patogenesi della SLA è complessa, in quanto sono associabili alla malattia oltre quaranta geni. Uno dei fattori più noti della SLA sono le mutazioni del gene Superossido Dismutasi 1 (SOD1), che codifica per un enzima implicato nei meccanismi di difesa contro le specie reattive dell’ossigeno (ROS). In particolare, SOD1 protegge i motoneuroni dallo stress ossidativo portato dal processo di fosforilazione ossidativa dei mitocondri. Nonostante le numerose ricerche, i meccanismi con i quali le mutazioni di SOD1 portano alla degenerazione dei motoneuroni non sono ancora note. In questo elaborato è stata presa in considerazione in particolare una ricerca in cui si utilizzano colture di motoneuroni spinali derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) di pazienti affetti da SLA con mutazioni patogene SOD1 90, 115 e 4). Questi modelli, posti a confronto con quelli di motoneuroni di portatori di SOD1 umano di tipo selvatico (wild type), hanno dimostrato che il mitocondrio è un elemento centrale nella patogenesi della SLA legata alle mutazioni di SOD1. Il ruolo del mitocondrio nella regolazione dell’omeostasi cellulare e la sua disfunzione nei motoneuroni malati indicano che il mitocondrio potrebbe diventare l’obiettivo principale dello sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate, finalizzate al miglioramento delle condizioni di vita dei pazienti affetti da SLA.