Emorragia subaracnoidea e disfunzione neurocardiogenica: studio osservazionale prospettico sul ruolo dei polimorfismi genetici dei recettori adrenergici e delle proteine coinvolte nella modulazione adrenergica

Background: Neurogenic Stress Cardiomyopathy may occur precociously following an acute event such as subarachnoid hemorrhage (SAH) and result in cardiac damage. According to the most recent hypotheses, SAH can cause a massive release of catecholamines, which is known as “catecholamine storm”, due to a sudden increase in intracranial pressure. These catecholamines are, therefore, responsible for the acute cardiac complications following the SAH. The hypothesis of our study is that there may be detectable predictive factors in patients affected by SAH that can explain the different susceptibility to the acute cardiac complications and that these could be identified precociously. Aim: The evaluation of the predictive factors of acute cardiac dysfunction in patients affected by SAH and the association between cardiac damage and its outcomes in order to identify cardiac complications-prone patients in advance. Secondary endpoints are the associations between cardiac outcomes and neurological (GOSE scale) and clinic (in-hospital mortality) outcomes. Patients and methods: 55 patients have been enrolled considering the inclusion and the exclusion criteria of the study. The Inclusion criteria are grade IV or V WFNS score, majority and ICU admission within 48 hours from the onset of the symptoms. Conversely, the exclusion criteria are previous acute MI, story of cardiomyopathy with low EF (<40%) and hypertrophic cardiomyopathy, severe neurological injury with poor survival within 24 hours, pregnancy. In the first 5 days cardiac functionality has been monitored through the analysis of myocardial necrosis markers, ECGs and echocardiographies. Most SAH damaged cerebral areas have been examined as well through the neuroimaging. Lastly, genetic polymorphisms in receptors and adrenergic modulation-involved proteins (ADRB2 rs1042713 and rs1042714, eNOS rs2070744 and COMT rs4680) have been studied in 54 patients and 54 healthy controls matched for age and sex for, according to the literature, they may cause major susceptibility in myocardial cells towards the negative effects of the catecholamines. Results: An elevated incidence of cardiac alterations has been found and demonstrated: 53% of the patients presents troponin T alterations, 71% presents alterations in NT-proBNP, 85% presents QT stretch, 65% has T wave abnormalities and 25% has wall motion abnormalities. Through cerebral CT it has been found that cingulate and insular cortex are the most injured areas of the brain following SAH. Some correlations between genetic polymorphisms and cardiac alterations (such as abnormal markers, ECGs and echocardiographies), although not statistically significant, have shown that many of the known polymorphisms are present with higher frequency in patients with cardiac dysfunction following SAH, even in our study population. Eventually, the association analysis considered as secondary endpoints have shown not statistically significant results. Conclusions: The incidence of cardiac damage is in line with the literature: in fact, cardiac dysfunction following SAH typically manifests itself through high myocardial necrosis markers, abnormal ECGs and wall motion abnormalities. The most damaged cerebral areas which can be identified using CT are the areas involved in cardiac regulation which, as the literature states, can cause cardiac abnormalities if damaged. The association analysis between genetic polymorphisms and cardiac alterations, given the small study population, have shown not statistically significant results. Instead, the association between the mutated genotype of the ADRB2 rs1042713 gene and higher in-hospital mortality can be considered statistically significant, in agreement with the literature. Further studies will be necessary to precociously identify additional predictive factors and to treat patients who are potentially at risk.

Background: La “Neurogenic Stress Cardiomyopathy (NSC)” può presentarsi precocemente in seguito ad un evento acuto quale un’emorragia subaracnoidea (ESA) e si estrinseca come danno cardiaco. Secondo le ipotesi, un’ESA può indurre un massiccio rilascio di catecolammine, una “tempesta catecolamminica”, a causa di un repentino aumento della pressione intracranica. Esse sarebbero, dunque, responsabili delle complicanze cardiache acute. L'ipotesi è che esistano fattori predittivi rilevabili nel paziente colpito da ESA che possano spiegare la differente suscettibilità alle complicanze cardiache in fase acuta e che questi possano essere riconosciuti precocemente. Obiettivi: valutare i fattori predittivi della disfunzione cardiaca acuta nei pazienti con ESA e l'associazione tra disfunzione cardiaca ed outcome per poter identificare precocemente pazienti proni a sviluppare complicanze cardiache. Secondary endpoints sono le associazioni tra outcome cardiaci e gli outcome neurologico (scala GOSE) e clinico (mortalità intraospedaliera). Pazienti e metodi: arruolati 55 pazienti tenendo conto di criteri di inclusione e di esclusione prestabiliti. Criteri di inclusione sono un WFNS grado IV o V, maggiore età e ricovero in terapia intensiva entro 48 ore dall’esordio dei sintomi. Esclusi pazienti con pregresso IMA, storia clinica di cardiomiopatia con ridotta FE (<40%) e di cardiomiopatia ipertrofica, danno neurologico severo con prognosi infausta a 24 ore, gravidanza. Nei primi 5 giorni è stata monitorata la funzionalità cardiaca tramite analisi dei markers di necrosi miocardica, ECG ed ecocardiografie. Sono state inoltre valutate, al neuroimaging, le aree cerebrali più coinvolte dal danno prodotto dall’ESA. Infine, sono stati studiati (su 54 pazienti e altrettanti controlli matchati per sesso ed età) i polimorfismi dei recettori e delle proteine coinvolte nella regolazione adrenergica (ADRB2 rs1042713 e rs1042714, eNOS rs2070744 e COMT rs4680) che porterebbero le cellule miocardiche a sviluppare una maggiore suscettibilità verso gli effetti lesivi delle catecolammine. Risultati: È stata dimostrata un’elevata incidenza di alterazioni cardiache: il 53% presenta alterazioni della troponina T, il 71% alterazioni dell’NT-pro-BNP, l’85% mostra allungamento del QT, il 65% anomalie dell’onda T, il 25% alterazioni della cinetica ventricolare. Attraverso analisi TC encefalo è stato constatato che corteccia del cingolo e corteccia insulare risultano le aree più frequentemente danneggiate. Le analisi di correlazione tra polimorfismi ed alterazioni cardiache (markers, ECG ed ecocardiografiche), sebbene non risultate statisticamente significative, ci hanno permesso di constatare come alcuni dei polimorfismi noti siano presenti con frequenza maggiore nei pazienti colpiti da disfunzione cardiaca acuta post-ESA anche nella nostra popolazione. Infine, le analisi di associazione valutate come secondary endpoints non sono risultate statisticamente significative. Conclusioni: L’incidenza di danno cardiaco è in linea con la letteratura: il danno cardiaco post-ESA infatti si presenta come aumento dei markers di necrosi miocardica, alterazioni ECG ed alterazioni cinetiche di parete. Le aree maggiormente danneggiate al neuroimaging sono, di fatto, implicate nella funzione cardioregolatoria. Le analisi di associazione tra polimorfismi ed alterazioni cardiache, data la ridotta numerosità campionaria, non hanno dato risultati statisticamente significativi. È significativa l’associazione tra genotipo mutato del gene ADRB2 rs1042713 e maggiore mortalità intraospedaliera, in linea con la letteratura. Ulteriori studi porteranno ad identificare precocemente e trattare pazienti a rischio.