BACKGROUND AND OBJECTIVES. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2-i) have been shown to improve glycaemic control and reduce cardiovascular (CV) mortality in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) by pathophysiological mechanisms not yet fully understood. This study aimed to evaluate the SGLT2-i effect on the modulation of the regulatory systems of the hydro-electrolytic balance to better understand the beneficial effects of this class of drugs and to assess the need for the withdrawal of the therapy during the evaluation of the mineralocorticoid function. METHODS. 26 subjects with T2DM who were identified for treatment with SGLT2i underwent examinations before starting treatment, and after 30 and 90 days. An ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) and a bioelectrical impedance vector analysis (BIVA) were taken before starting the drug and after 90 days. RESULTS. Copeptin showed a statistically significant increase (T0 7.5, 4.7–11.8 pmol/L, T30 9.8, 7.4-16.1 pmol/L e T90 9.5, 7.4-12.5 pmol/L, p=0.002), whereas the plasma renin activity (PRA) showed only a moderate increase (p=0.095). Aldosterone (p=0.607), the aldosterone-to-renin ratio (ARR) (p=0.375), BNP (p=0.868) and ANP (p=0.578) didn’t show any differences. Diuresis increased (T0 2000, 1600-2437.5 mL/24h, T30 2500, 2012.5-2775 mL/24h, T90 2250, 1700-2600 mL/24h; p=0.007) and in the same way, the urinary osmolarity (T0 2000, 1600-2437.5 mL/24h, T30 2500, 2012.5-2775 mL/24h, T90 2250, 1700-2600 mL/24h; p=0.007) and the haematocrit (T0 42.3, 40.3-45.3%, T30 43.2, 41.4-45.2%, T90 46.3, 42.1-47.8%; p<0.001) also increased. Patients showed an effective body fluid redistribution during the treatment with SGLT2i: BIVA showed an increased reactance (T0 38, 33-52 Ohm vs T90 46.6, 38.5-54 Ohm; p=0.045) and a reduction of the extracellular fluid volume (T0 21.9 ± 5 L vs T90 20.9 ± 4.5 L, p=0.002), while the total body water content (p=0.072) and the intracellular one (p=0.193) showed an insignificant reduction. ABPM showed an increase of 24-hour (T0 10.9, 9-12.7 vs T90 12.1, 9.8-13.1; p=0.033) and night-time (T0 10.3, 8.7-12.5 vs T90 11.7, 10.4-13.1; p=0.036) heart rate variability and a decrease in the medium night-time heart rate (T0 71.9±9.9, T 90 69.2±9.7; p=0.027), suggesting a reduction in autonomic nervous system activity. From a metabolic point of view, the glycated haemoglobin did not show any changes (p=0.637) while the fasting blood glucose levels (T0 122, 113.5-151.7 mg/dL, T30 114.5, 102.7-143 mg/dL, T90 115, 104 -141 mg/dL; p=0.058), the body weight (T0 82.3±21.4 Kg, T30 81.5±21.4, T90 78.6±18.9 kg; p= 0.013) and the BMI (T0 29.1±6 kg/m², T30 28.8±6 kg/m², T90 28.1±5.7 kg/m²; p=0.009) decreased significantly. CONCLUSION. The increased AVP secretion has an effect on the body fluid redistribution in favour of the intracellular compartment in order to maintain the hydro-electrolytic balance during therapy with SGLT2i. There were no significant results regarding the variations of the natriuretic peptides or a significant activation of the RAAS. The ARR trend raises the hypothesis that a pharmacological wash-out from SGLT2i is not needed to investigate mineralcorticoid function in the suspicion of primary hyperaldosteronism. Finally, the benefits offered from the SGLT2i administration on the CV risk were confirmed, with an additional potential effect of reducing sympathetic nervous system activity, as well as improving the electrical conduction of myocardiocytes. If these findings were confirmed, they would represent a new frontier in support of the cardioprotective effect of SGLT2i drugs.
PREMESSE E SCOPO. I farmaci inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio (SGLT2i), hanno dimostrato nei pazienti con DM2 efficacia sul compenso glicemico e sulla riduzione della mortalità cardiovascolare (CV) con meccanismi fisiopatologici non ancora completamente chiariti. Questo studio si propone di indagare se l’effetto degli SGLT2i influisca nella modulazione dei sistemi regolatori dell’equilibrio idrosalino per meglio comprendere i benefici effetti di questa classe di farmaci e per valutare se sia necessario sospendere il trattamento quando si indaga la funzione mineralcorticoide. METODI. 26 soggetti con DM2 ed indicazione ad avviare il trattamento con SGLT2i sono stati sottoposti, prima dell’avvio del farmaco e dopo 30 e 90 giorni, ad esami ematochimici ed ormonali. Prima e dopo 90 giorni dall’inizio del farmaco sono stati effettuati monitoraggio pressorio delle 24 ore (ABPM) e analisi vettoriale dell’impedenza bioelettrica (BIVA). RISULTATI. La copeptina ha subìto un aumento significativo (T0 7.5, 4.7–11.8 pmol/L, T30 9.8, 7.4-16.1 pmol/L e T90 9.5, 7.4-12.5 pmol/L, p=0.002), mentre la PRA ha mostrato solo una tendenza all’aumento (p=0.095). Aldosterone (p=0.607), rapporto aldosterone/PRA (p=0.375), BNP (p=0.868) e ANP (p=0.578) non hanno mostrato differenze. La diuresi è aumentata (T0 2000, 1600-2437.5 mL/24h, T30 2500, 2012.5-2775 mL/24h, T90 2250, 1700-2600 mL/24h; p=0.007) ed allo stesso modo, l’osmolarità urinaria (T0 552, 515.5-726.7 mOsm/kg, T30 734, 640.2-803.7 mOsm/kg, T90 772, 697 - 826 mOsm/kg; p<0.001) e l’ematocrito (T0 42.3, 40.3-45.3%, T30 43.2, 41.4-45.2%, T90 46.3, 42.1-47.8%; p<0.001). I pazienti hanno mostrato una ridistribuzione efficace dell’acqua corporea in corso di SGLT2-i: alla BIVA si è verificato un aumento della reattanza (T0 38, 33-52 Ohm vs T90 46.6, 38.5-54 Ohm; p=0.045) e una riduzione dell’acqua extracellulare (T0 21.9 ± 5 L vs T90 20.9 ± 4.5 L, p=0.002), mentre l’acqua totale (p=0.072) e quella intracellulare (p=0.193) hanno dimostrato una riduzione non significativa. All’ABPM si è osservato un aumento della variabilità della FC nelle 24 ore (T0 10.9, 9-12.7 vs T90 12.1, 9.8-13.1; p=0.033) e durante la notte (T0 10.3, 8.7-12.5 vs T90 11.7, 10.4-13.1; p=0.036) e una riduzione della FC media notturna (T0 71.9±9.9, T 90 69.2±9.7; p=0.027), facendo ipotizzare una riduzione dell’attività del sistema nervoso autonomo. Dal punto di vista glicometabolico, l’emoglobina glicata non ha subito variazioni (p=0.637) mentre la glicemia a digiuno (T0 122, 113.5-151.7 mg/dL, T30 114.5, 102.7-143 mg/dL, T90 115, 104 -141 mg/dL; p=0.058), il peso corporeo (T0 82.3±21.4 Kg, T30 81.5±21.4, T90 78.6±18.9 kg; p= 0.013) e il BMI (T0 29.1±6 kg/m², T30 28.8±6 kg/m², T90 28.1±5.7 kg/m²; p=0.009) sono diminuiti in modo significativo. CONCLUSIONI. L’aumento della secrezione di AVP ha effetto sulla redistribuzione dei liquidi corporei a favore del compartimento intracellulare, ai fini del mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica in corso di terapia con glicosurici. Non sono stati osservati risultati significativi sulle variazioni dei peptidi natriuretici nè una significativa attivazione del RAAS. L’andamento dell’ARR sembrerebbe far supporre che non sia necessario il wash-out farmacologico da glicosurici per la diagnostica nel sospetto di iperaldosteronismo primario. Infine sono stati confermati i benefici offerti dagli SGLT2i sul rischio CV, con l’aggiunta di un possibile effetto nella riduzione dell’attività del sistema simpatico e nel miglioramento della conduzione elettrica dei miocardiociti. Se questi rilievi fossero confermati, rappresenterebbero una nuova frontiera a sostegno dell’effetto cardioprotettivo dei farmaci SGLT2i.
La regolazione endocrina dell'equilibrio idro-elettrolitico: influenza del trattamento con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio in pazienti con Diabete Mellito tipo 2
ROMANO, BENEDETTA
2019/2020
Abstract
PREMESSE E SCOPO. I farmaci inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio (SGLT2i), hanno dimostrato nei pazienti con DM2 efficacia sul compenso glicemico e sulla riduzione della mortalità cardiovascolare (CV) con meccanismi fisiopatologici non ancora completamente chiariti. Questo studio si propone di indagare se l’effetto degli SGLT2i influisca nella modulazione dei sistemi regolatori dell’equilibrio idrosalino per meglio comprendere i benefici effetti di questa classe di farmaci e per valutare se sia necessario sospendere il trattamento quando si indaga la funzione mineralcorticoide. METODI. 26 soggetti con DM2 ed indicazione ad avviare il trattamento con SGLT2i sono stati sottoposti, prima dell’avvio del farmaco e dopo 30 e 90 giorni, ad esami ematochimici ed ormonali. Prima e dopo 90 giorni dall’inizio del farmaco sono stati effettuati monitoraggio pressorio delle 24 ore (ABPM) e analisi vettoriale dell’impedenza bioelettrica (BIVA). RISULTATI. La copeptina ha subìto un aumento significativo (T0 7.5, 4.7–11.8 pmol/L, T30 9.8, 7.4-16.1 pmol/L e T90 9.5, 7.4-12.5 pmol/L, p=0.002), mentre la PRA ha mostrato solo una tendenza all’aumento (p=0.095). Aldosterone (p=0.607), rapporto aldosterone/PRA (p=0.375), BNP (p=0.868) e ANP (p=0.578) non hanno mostrato differenze. La diuresi è aumentata (T0 2000, 1600-2437.5 mL/24h, T30 2500, 2012.5-2775 mL/24h, T90 2250, 1700-2600 mL/24h; p=0.007) ed allo stesso modo, l’osmolarità urinaria (T0 552, 515.5-726.7 mOsm/kg, T30 734, 640.2-803.7 mOsm/kg, T90 772, 697 - 826 mOsm/kg; p<0.001) e l’ematocrito (T0 42.3, 40.3-45.3%, T30 43.2, 41.4-45.2%, T90 46.3, 42.1-47.8%; p<0.001). I pazienti hanno mostrato una ridistribuzione efficace dell’acqua corporea in corso di SGLT2-i: alla BIVA si è verificato un aumento della reattanza (T0 38, 33-52 Ohm vs T90 46.6, 38.5-54 Ohm; p=0.045) e una riduzione dell’acqua extracellulare (T0 21.9 ± 5 L vs T90 20.9 ± 4.5 L, p=0.002), mentre l’acqua totale (p=0.072) e quella intracellulare (p=0.193) hanno dimostrato una riduzione non significativa. All’ABPM si è osservato un aumento della variabilità della FC nelle 24 ore (T0 10.9, 9-12.7 vs T90 12.1, 9.8-13.1; p=0.033) e durante la notte (T0 10.3, 8.7-12.5 vs T90 11.7, 10.4-13.1; p=0.036) e una riduzione della FC media notturna (T0 71.9±9.9, T 90 69.2±9.7; p=0.027), facendo ipotizzare una riduzione dell’attività del sistema nervoso autonomo. Dal punto di vista glicometabolico, l’emoglobina glicata non ha subito variazioni (p=0.637) mentre la glicemia a digiuno (T0 122, 113.5-151.7 mg/dL, T30 114.5, 102.7-143 mg/dL, T90 115, 104 -141 mg/dL; p=0.058), il peso corporeo (T0 82.3±21.4 Kg, T30 81.5±21.4, T90 78.6±18.9 kg; p= 0.013) e il BMI (T0 29.1±6 kg/m², T30 28.8±6 kg/m², T90 28.1±5.7 kg/m²; p=0.009) sono diminuiti in modo significativo. CONCLUSIONI. L’aumento della secrezione di AVP ha effetto sulla redistribuzione dei liquidi corporei a favore del compartimento intracellulare, ai fini del mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica in corso di terapia con glicosurici. Non sono stati osservati risultati significativi sulle variazioni dei peptidi natriuretici nè una significativa attivazione del RAAS. L’andamento dell’ARR sembrerebbe far supporre che non sia necessario il wash-out farmacologico da glicosurici per la diagnostica nel sospetto di iperaldosteronismo primario. Infine sono stati confermati i benefici offerti dagli SGLT2i sul rischio CV, con l’aggiunta di un possibile effetto nella riduzione dell’attività del sistema simpatico e nel miglioramento della conduzione elettrica dei miocardiociti. Se questi rilievi fossero confermati, rappresenterebbero una nuova frontiera a sostegno dell’effetto cardioprotettivo dei farmaci SGLT2i.| File | Dimensione | Formato | |
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