Caratterizzazione di MASLD sperimentale in topi con deficit condizionale epatocitario del recettore beta per l’Oncostatina M

Hepatic steatosis associated with metabolic dysfunction or MASLD is a spectrum of histopathological and clinical manifestations ranging from simple hepatic steatosis to steatohepatitis (MASH). MASH includes, in addition to steatosis from triglyceride accumulation, damage and death of hepatocytes, inflammation with or without hepatic fibrosis, which is a prelude to progression of the disease to more advanced stages such as, fibrosis, cirrhosis and development of hepatocellular carcinoma. OSM is a pleiotropic cytokine of the IL-6 family able to participate in both physiological processes, such as tissue regeneration after acute liver damage, and pathological processes. This cytokine plays a pro-carcinogenic role because it is predominantly involved in the regulation of cancer cell proliferation and invasiveness. In addition, OSM is known to be involved as a relevant factor in the progression of MASLD to MASH and more advanced cronic liver diseases. In particular, it has been proposed that when overexpressed, this cytokine plays a role as a pro-inflammatory and pro-fibrogenic mediator. In this experimental thesis, genetically manipulated mice with specific deletion in the hepatocytes of the OSMRβ receptor (knock out mice, KO) and control mice (wild type, WT) were used, both of which were subjected for 26 weeks to a lipogenic diet (CDAA, choline-deficient L-amino acid-defined diet), which induces MASLD condition, and a respective control diet (CSAA). The aim was to characterize MASLD in mice KO for OSMRβ in hepatocytes, to test whether disruption of the OSM/OSMRβ axis in these cells, could influence the progression of the disease, further analyzing the role OSM plays in the genesis and evolution of MASLD. The data obtained show significant reductions in the parameters of liver damage, steatosis and triglyceride accumulation, inflammation and fibrosis in KO mice compared with WT mice. Based on the results presented in this thesis and literature data, we confirm that OSM plays a relevant role in the evolution of MASLD and progression to MASH and emphasize that this role necessarily involves binding between OSM and the OSMβR receptor present at the hepatocyte level.

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica o MASLD è uno spettro di manifestazioni istopatologiche e cliniche che vanno dalla semplice steatosi epatica alla steatoepatite (MASH). La MASH include, oltre alla steatosi da accumulo di trigliceridi, danno e morte di epatociti, infiammazione con o senza fibrosi epatica, che prelude alla progressione dell’epatopatia verso stadi più avanzati quali, fibrosi, cirrosi e sviluppo di carcinoma epatocellulare. La OSM è una citochina pleiotropica appartenente alla famiglia dell’IL-6 in grado di partecipare sia a processi fisiologici, come la rigenerazione dei tessuti dopo danni epatici acuti, sia a processi patologici. Questa citochina riveste un ruolo pro-cancerogeno in quanto coinvolta prevalentemente nella regolazione della proliferazione ed invasività delle cellule tumorali. Inoltre è noto il coinvolgimento della OSM quale fattore rilevante nella progressione della MASLD verso la condizione di MASH e stati di epatopatia più avanzata. In particolare, è stato proposto che, se iper-espressa, questa citochina svolga un ruolo come mediatore pro-infiammatorio e pro-fibrogenico. In questa tesi sperimentale sono stati impiegati topi geneticamente manipolati con delezione specifica negli epatociti del recettore OSMRβ (topi knock out, KO) e topi di controllo (wild type, WT), entrambi sottoposti, per 26 settimane, a una dieta lipogenica (CDAA, dieta colina deficiente L-aminoacidi definita), che induce la condizione di MASLD, e a una rispetta dieta di controllo (CSAA). Lo scopo è stato quello di caratterizzare la MASLD in topi KO per OSMRβ negli epatociti, per verificare se l'interruzione dell'asse OSM/OSMRβ, in queste cellule, potesse influenzare la progressione dell’epatopatia, analizzando ulteriormente il ruolo che svolge la OSM nella genesi e nell’evoluzione della MASLD. I dati ottenuti evidenziano significative riduzioni dei parametri di danno epatico, steatosi e accumulo di trigliceridi, infiammazione e fibrosi nei topi KO rispetto ai topi WT. Sulla base dei risultati presentati in questa tesi e dei dati di letteratura, si conferma come la OSM svolga un ruolo rilevante nell’evoluzione della MASLD e progressione in MASH e si sottolinea come tale ruolo coinvolga necessariamente il legame tra OSM ed il recettore OSMβR presente a livello epatocitario.