Sintesi di derivati solforati come potenziali inibitori delle vie di segnale NLRP3-dipendenti

Gli inflammasomi sono complessi multiproteici che svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria e nella mediazione dei processi infiammatori. Questi complessi sono in grado di attivare la caspasi-1, enzima responsabile della produzione e del rilascio di IL-18 e IL-1β, potenti citochine pro-infiammatorie. L'attivazione di tali inflammasomi è innescata da un gran numero di stimoli tra questi possiamo citare i cristalli di alluminio, i cristalli di monourato sodico, l'elevato ATP extracellulare e lo stress ossidativo. L'inflammasoma maggiormente studiato è NLRP3 in quanto in grado di regolare la piroptosi, una forma di morte cellulare programmata. È implicato direttamente in alcune malattie infiammatorie ereditarie (criopirinopatie) e indirettamente in altre patologie quali il diabete di tipo II, la gotta, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, l'aterosclerosi e la sclerosi multipla. Al momento non sono presenti in commercio farmaci in grado di inibire direttamente l'inflammasoma NLRP3, esistono solo trattamenti che agiscono a valle interagendo con la IL-1β o IL-18. Recenti studi hanno mostrato che alcune molecole sono in grado di inibire direttamente l'attivazione di NLRP3; queste molecole condividono una porzione α,β insatura, capace di comportarsi come un accettore di Michael subendo un'addizione in posizione 4 da parte di residui nucleofili. Diverse cisteine sono presenti nella struttura di NLRP3 e nel sito attivo della caspasi, rendendo queste proteine ottimi target per sistemi insaturi coniugati. In questo lavoro di tesi si sono sintetizzati diversi derivati solforati come possibili prodrug di composti insaturi. I composti sintetizzati sono stati testati sulla loro capacità di prevenire la morte cellulare piroptotica regolata dall'ATP nelle cellule THP-1. La citotossicità è stata valutata nelle cellule HK-2. I risultati mostrano come i solfossidi 9 e 12 siano i composti più reattivi, seguiti dai solfuri 8 e 11. Per tali composti è stato ipotizzato un meccanismo d'azione che deve però ancora essere dimostrato e necessita di ulteriori studi