Sintesi di potenziali DNMT inibitori

The inhibition of human DNA Methyl Transferases (DNMTs) is a novel promising approach to address the epigenetic dysregulation of gene expression in different diseases, particularly in cancer. In a previous study performed in our laboratory, a histidine derivative proved able to inhibit DNA methylation with a total DNMT1 residual activity of 47  6 % (mean  S.D.) and DNMT3a residual activity of 18  11 % (mean  S.D.) when it was incubated at 100 µM in a freshly cell lysate.1 In this project different histidine derivatives were synthesized in order to improve potency and efficacy, to study structure-activity relationship, mechanism of action and isoform selectivity. A series of 8 compounds modulated in different positions was synthesized through a sequential synthetic approach. The newly synthesized compounds are being tested on isolated enzymes. 1 Garella, D.; Atlante, S.; Borretto, E.; Cocco, M.; Giorgis, M.; Costale, A.; Di Stilo, A.; Miglio, G.; Cencioni, C.; Spallotta, F.; Gaetano, C.; Bertinaria, M. Chemical modulation of NSC137546 scaffold toward improved inhibitors of DNA methylation. Submitted to Bioorg. Med. Chem.

L'inibizione delle DNA metiltransferasi umane (DNMTs) è un nuovo e promettente approccio per bersagliare la alterazioni epigenetiche che modificano l'espressione genica in molte patologie, tra cui il cancro. Da uno studio precedentemente condotto nei nostri laboratori di ricerca è emerso che un derivato istidinico possa inibire la metilazione del DNA mantenendo un'attività residua di DNMT1 del 47  6 % (media  D.S.) e di DNMT3a del 18  11 % (media  D.S.) su un lisato cellulare a una concentrazione 100 µM.1 In questo progetto di tesi sono quindi stati sintetizzati diversi derivati istidinici per migliorare la potenza e l'efficacia, studiare le relazioni struttura-attività, il meccanismo d'azione e la selettività per una determinata isoforma di DNMT. Una serie di 8 composti modulati in differenti posizioni è stata sintetizzata attraverso un approccio sintetico sequenziale. Al momento sono in corso i test dei composti sintetizzati su enzimi isolati. 1 Garella, D.; Atlante, S.; Borretto, E.; Cocco, M.; Giorgis, M.; Costale, A.; Di Stilo, A.; Miglio, G.; Cencioni, C.; Spallotta, F.; Gaetano, C.; Bertinaria, M. Chemical modulation of NSC137546 scaffold toward improved inhibitors of DNA methylation. Submitted to Bioorg. Med. Chem.