Design e sintesi di nuovi analoghi dell' acido gamma-aminobutirrico selettivi per sottotipi di recettore GABAA

GABA is the main inhibitory neurotransmitter in the central nervous system; its involvement in a large breadth of physiological processes, makes it a very good target in the research of new therapeutic agents for psychiatric and neurological disorders.1 GABAergic function is expressed by activation of GABA receptors: ¿ GABAA (ionotropic receptors) ¿ GABAB (metabotropic receptors) The ionotropic GABAA receptors belong to the superfamily of ligand-gated ion channels, which consist of 5 subunits, distributed around the ion channel conducting pore. For the GABAA receptor, 19 different subunits have been identified: (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, θ, π, ρ1-3,, which assemble together to compose different receptor subtypes. The discovery of new orthosteric ligands for the GABAA receptor could help to elucidate the role of GABA receptors in physio-pathological states. The purpose of this study is to discover new GABA analogues, which bind the orthosteric binding site and show a selective behaviour towards particular subtypes.2 In an on-going research project at the University of Copenhagen; new analogues were designed following a bioisosteric approach. First generation of a series of compounds structural characterized by five membered non-aromatic heterocycles constituting an amine isostere for the amino group in GABA has been synthesized and show promising results in terms of affinity to the GABAA receptors The 2- aminothiazolinic moiety has previously been successfully used to develop potent agonists at the receptor GABAA.3 The purpose of this Master Thesis is to synthesize, confirm the structural identity and to assess the pharmacological activity of a second generation of compounds. In the developed series, the 2- aminothiazolinic substructure has been modulated in order to undertake a preliminary study of structure-activity relationship (SAR) and to assess the importance of certain pharmacophoric elements, paving the way for subsequent modulations.

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale (SNC); il suo coinvolgimento in una grande vastità di processi biologici lo rende un ottimo target nella ricerca di nuovi agenti terapeutici per patologie psichiatriche e neurologiche.1 Il GABA esercita la sua funzione tramite l'attivazione di specifici recettori: ¿ GABAA (recettore ionotropico) ¿ GABAB (recettore metabotropico) Il recettore ionotropico GABAA appartiene alla famiglia dei ¿ligand-gated ion channels¿, recettori costituiti da 5 subunità distribuite intorno al canale ionico. Per il recettore GABAA sono state tuttora individuate 19 differenti subunità: (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, θ, π, ρ1-3, , che si assemblano a comporre diversi sottotipi di recettore. La scoperta di nuovi ligandi ortosterici del recettore GABAA aiuterebbe a chiarire il ruolo dei recettori GABA in condizioni fisio-patologiche. Lo scopo di questo studio è scoprire nuovi analoghi del GABA affini al sito ortosterico che mostrino un comportamento selettivo nei confronti di particolari sottotipi.2 All'Università di Copenaghen, l'applicazione di sostituzioni bioisosteriche dell'amino gruppo terminale del GABA con eterocicli pentatomici non aromatici ha permesso di sviluppare una prima generazione di composti. Questa prima serie ha mostrato risultati promettenti in termini di affinità al recettore GABAA. La sottostruttura 2-amino diidrotiazolinica è stata recentemente utilizzata con successo per sviluppare potenti agonisti al recettore GABAA.3 In questa Tesi di Laurea, proprio a partire da tali risultati, viene presentata la sintesi, la caratterizzazione strutturale e la valutazione dell'attività biologica di una seconda generazione di composti (figura 1, b). Nella serie sviluppata, la sottostruttura 2-amino diidrotiazolinica è stata modulata in modo intraprendere uno studio preliminare di relazione struttura attività (SAR) e di valutare l'importanza di alcuni elementi farmacoforici, aprendo la strada per successive modulazioni.