L'effetto antinfiammatorio dell' estrogeno è mediato dall' Annessina 1 (ANXA1) nella Barriera Emato-Encefalica (BEE)

Sex differences have been observed in neurological disorders with an inflammatory component (1) . Studies have particularly focused on estrogen, the main sex hormone in females. This molecule has well-known neuroprotective and anti-inflammatory properties, although its mechanism of actions is not fully clear (2). Recent evidence suggests a direct action of estrogen on the microvascular endothelium of the blood brain barrier(3). We recently demonstrated a direct role for the anti-inflammatory protein annexin A1(4) in regulating the permeability of the microvascular endothelium; here, we present evidence for the participation of this protein in the action of estrogen on the blood brain barrier endothelium. Our in vivo data suggest an inherent sex difference in the response of the blood brain barrier to peripheral inflammatory stimulation (i.p. lipopolysaccharide, 3 mg/kg body weight) in young adults (2 months old), which appears to be lost in reproductively senescent, and consequently estrogen-deficient, females (15 months old). Furthermore, using the human brain microvascular endothelial cell line hCMEC/D3, we show that estrogen up-regulates the transcription and the expression of annexin A1 we see a striking protective effect of estrogen under pro-inflammatory conditions (TNF-α and IFN-γ), where the hormone blocks the cytokine-induced increase in paracellular permeability (5). Our findings open up a new avenue for the development of therapeutic tools for cerebrovascular disorders, additionally suggesting mechanisms which may have implications for sex dimorphism in the manifestations of neurological diseases associated with neuroinflammation.

E' stato osservato che esistono differenze legate al genere sessuale nei disordini neurologici con componente infiammatoria (1). Molti studi sono stati focalizzati sull'analisi degli effetti dell'estrogeno (17β estradiolo), il più importante ormone sessuale femminile. Questa molecola esercita effetti neuroprotettivi e antinfiammatori, anche se il suo meccanismo d'azione non è del tutto noto. Studi recenti hanno evidenziato che l'estrogeno ha una diretta azione sulle cellule endoteliali microvascolari, che compongono la barriera emato-encefalica (BEE)(2)(3). Inoltre, di recente è stato dimostrato il ruolo diretto della proteina antinfiammatoria Annessina1 (ANXA1) nel regolare la permeabilità dell'endotelio microvascolare (4). In questo lavoro, dimostriamo l'evidente partecipazione di questa proteina nel mediare l'azione dell'estrogeno sull'endotelio della BEE. I nostri dati in vivo dimostrano una differente risposta sesso-correlata della BEE alla stimolazione periferica con agenti pro-infiammatori (5) (i.p., lipopolisaccaride, 3 mg/kg peso corporeo), tra topi femmina giovani (2 mesi) e in età adulta (15 mesi), quando la capacità riproduttiva è diminuita per la deficienza di estrogeno. Inoltre, utilizzando un modello in vitro dell'endotelio microvascolare umano (cellule hCMEC/D3), abbiamo dimostrato che l'estrogeno aumenta la trascrizione e la secrezione dell'ANXA1 ed esercita un effetto protettivo verso gli stimoli pro-infiammatorie (stimolazione con TNFα e INFγ), contrastando l'incremento della permeabilità transcellulare. I nostri risultati aprono una nuova strada allo sviluppo di strumenti terapeutici per le patologie cerebrovascolari, suggerendo inoltre meccanismi che potrebbero implicare il dimorfismo sessuale nelle manifestazioni delle malattie neurodegenerative.